氨基酸及其转运体对肿瘤细胞和 T 细胞作用的研究进展 1张 峥, 2秦立强( 1苏州大学附属儿童医院儿童健康管理中心,江苏 苏州 215025; 2苏州大学医学部公共卫生学院,江苏 苏州 215123) 摘要: 代谢重编程是恶性肿瘤的标志,可抑制免疫细胞活性并促进肿瘤细胞进展,对肿瘤细胞和免疫细胞都具有重要意义。 氨基酸代谢重编程是肿瘤代谢重编程重要环节之一。 一方面由于肿瘤细胞对于氨基酸的需求旺盛,肿瘤细胞上调氨基酸转运体表达加快对氨基酸的摄取,用于自身的快速生长;另一方面肿瘤细胞还可利用特殊的氨基酸代谢(如色氨酸代谢)代谢产物,促进免疫细胞表达免疫逃避相关蛋白(如程序性死亡蛋白-1)的表达,促进肿瘤细胞的免疫逃避。 而在 T 细胞的增殖、分化和免疫应答过程中也可上调氨基酸转运体的表达增加对氨基酸的摄取,增强 T 细胞的免疫功能的发挥。 通过对氨基酸及其转运体在肿瘤微环境和免疫应答调节中发挥的作用进行深入的了解,不仅有助于理解氨基酸代谢在肿瘤代谢重编程中的重要地位,而且还可为肿瘤患者的免疫增强策略提供依据。 故本文对氨基酸及其转运体在肿瘤细胞和 T 细胞中的作用进行综述。关键词: 肿瘤;氨基酸;氨基酸转运体;T 细胞 Research progress on the effects of amino acid and its transporters on tumor cells and T cells 1Zhang Zheng 2Qin Liqiang 1Children??s Hospital of Soochow University Suzhou 215025 Jiangsu China 2 School of Public Health Suzhou Medical College of Soochow University Suzhou 215123 Jiangsu China Abstract Metabolic reprogramming is a marker of malignant tumor and can inhibit the activity of immune cells and promote the progress of tumor cells. Tumor metabolism reprogramming is important for tumor cells and immune cells. Amino acid metabolic reprogramming is one of the important steps in tumor metabolic reprogramming. On the one hand due to the high demand for amino acids tumor cells will upregulate the expression of amino acid transporters and accelerate the uptake of amino acids for their own rapid growth. On the other hand tumor cells can also utilize the metabolites of special amino acid metabolism such as tryptophan metabolism to promote the expression of immune evasion related proteins such as programmed death protein-1 in immune cells to promote the immune evasion of tumor cells. For T cells the uptake of amino acids can also be increased by upregulated the expression of amino acid transporters during the proliferation differentiation and immune response of T cells and the immune function of T cells will be enhanced. To understand the important role of amino acid metabolism in tumor metabolic reprogramming and provide the basis for the immune enhancement of cancer patients we review the role of amino acids and their transporters in tumor cells and T cells. Key words Cancer Amino acid Amino acid transporter T cells 基金项目:国家自然科学基金(82103812) 通信作者:秦立强,电子邮箱: qinliqiang@ suda. edu. cn 氨基酸是合成蛋白质的基础原料,也是肿瘤细胞和免疫细胞的重要营养物质,肿瘤细胞和免疫细胞对氨基酸均有特殊需求[1-2] 。 T 细胞是免疫系统最重要的免疫细胞,可通过多种途径诱导肿瘤细胞发生凋亡,抑制肿瘤的发生、发展[3-4] 。 T 细胞的活化、分化以及发挥功能依赖于氨基酸的运输和代谢。 当 T 细胞受到生长因子刺激和活化时,T 细胞上调氨基酸转运体的表达,增强氨基酸摄取,加快 DNA、蛋白质、核苷酸和其他生物分子的产生以适应其快速增殖[5-6] 。 而且,迅速生长的肿瘤细胞对于氨基酸的需求也十分旺盛。 肿瘤细胞利用氨基酸促进自身的增殖和侵袭,同时也促进了肿瘤细胞的免疫逃避[4,7-8] 。 肿瘤细胞与免疫细胞之间的氨基酸竞争导致了氨基酸对肿瘤和 T 细胞具有双重性。氨基酸的跨膜转运由溶质转运蛋白(solute carrier, SLC)超家族的多种氨基酸转运体进行转运,一种氨基酸可被多种氨基酸转运体转运,一种氨基酸转运体也可转运多种氨基酸[9] 。 在不同的细胞系 (如肿瘤细胞与免疫细胞)之间,氨基酸转运体的表达丰度并不一致。 肿瘤细胞和免疫细胞能使用不同的 SLC 来运输相同的氨基酸。 因此,在肿瘤和 T 肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3 ·271· 细胞中,SLC 都具有十分重要的意义。 故本文初步综述了在肿瘤免疫中研究较为广泛的 9 种氨基酸及氨基酸转运体对肿瘤和 T 细胞的影响。 1 氨基酸 1. 1 色 氨 酸 细 胞 外 色 氨 酸 由 SLC3A2 重 链 和 SLC7A5 或 SLC7A8 轻链组成的中性氨基酸转运体运至细胞内,见表 1 [9] ,再由吲哚胺 2,3 双加氧 2 (indoleamine 2,3 dioxygen 2, IDO2) 或吲哚胺 2,3 双加氧 1(indoleamine 2,3 dioxygen 1, IDO1)或色氨酸 2,3 双加氧酶催化生成犬尿氨酸( kynurenine, Kyn),犬 尿 氨 酸 羟 基 化 后 生 成 羟 基 犬 尿 素 ( 3 - hydroxykynurenine, 3-HK),随后转化成 3-羟基氨基苯甲酸(3-hydroxyaminobenzoic acid, 3-HAA) [10] 。 在肿瘤微环境中,肿瘤细胞、间质细胞、树突状细胞(dendritic cell, DC)和巨噬细胞中均高表达 IDO1。 色氨酸代谢可导致色氨酸损耗以及色氨酸代谢物的累积,促进肿瘤细胞的免疫逃避。 如 T 细胞摄取犬尿氨酸后,通过芳香烃受体( aryl hydrocarbon receptor, AHR)促进 Treg 细胞的分化,减弱 DC 的功能,抑制效应 T 细胞的功能[ 11-13] 。 此外,CD8 + T 细胞经 SLC7A5、SLC7A8 和 SLC36A4 摄取犬尿氨酸后,通过 AHR 激活,上调 CD8 + T 细胞的程序性死亡蛋白-1( programmed death-1,PD-1) 的表达,进一步促进肿瘤细胞的免疫逃避[ 14] 。 色氨酸损耗及 Trp-Kyn-AHR 信号通路促进肿瘤的免疫逃避,但是 Kyn 的代谢物及代谢酶却增强抗肿瘤免疫。 Rad Pour S 等[ 15] 发现转移性皮肤恶性黑色素瘤患者的血浆 Kyn 的代谢物 3 -HK 和 3 - HAA 的水平与 T 细胞和自然杀伤( natural killer, NK)细胞活化基因 CXCL11 和 KLRD1 水平有关, 3-HK 和 3-HAA 可增强 T 细胞和 NK 细胞的抗肿瘤活性。 1. 2 亮氨酸 亮氨酸的跨细胞转运主要由 SLC7A5 和 SLC3A2 这两个亚基组成的转运体进行转运。 亮氨酸除了在蛋白质合成中具有重要作用外,还是激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路的信号分子。 亮氨酸提供的乙酰辅酶 A(acetyl coenzyme A, acetyl CoA)也可以乙酰化并激活 mTORC1 [16] 。 在肿瘤细胞内,激活的 mTORC1 可促进肿瘤的发生、发展[17] 。 而在免疫细胞中,亮氨酸激活的 mTORC1 可激活 Treg 细胞的功能以及肿瘤浸润性 CD8 + T 的抗肿瘤作用[18-19] 。 而且在 T 细胞活化时 T 细胞受体 ( T cell receptor, TCR) 可 上 调 SLC7A5 和 SLC3A2 的 表 达[20] 。 SLC7A5 敲除小鼠 T 细胞对抗原刺激反应性减弱,无法进行克隆扩增或者效应分化[21] ,抑制人 SLC7A5 同样影响了 T 细胞的活化及其功能效应。 与此同时,亮氨酸作为一种支链氨基酸还被应用于肿瘤患者的营养补充,可改善肿瘤患者生活质量,降低患者死亡率[22] 。 1. 3 谷氨酰胺 谷氨酰胺由 SLC6A14、 SLC6A19、 SLC38A1、SLC38A2、SLC38A4、SLC38A3 和 SLC38A5 等多种氨基酸转运体转运至细胞内[23] 。 T 细胞活化时,上调 SLC1A5 和 SLC38A1 的表达,增强谷氨酰胺的摄取。 在体外细胞培养实验体系中,剥夺谷氨酰胺阻滞了小鼠 T 细胞的增殖和细胞因子的释放。 在人和小鼠 CD4 + T 细胞中,限制谷氨酰胺抑制了辅助性 T 细胞 1(helper T cell 1, Th1)的分化,并且促进了 Foxp3 +调节性 T 细胞的分化。 在 SLC1A5 缺失的 T 细胞中,谷氨酰胺的摄取以及基于 TCR 的 mTORC1 激活被显著抑制,并且 Th1 和 Th17 的分化被阻断。 肿瘤细胞具有谷氨酰胺依赖性。 在谷氨酰表 1 氨基酸及其转运体氨基酸 (简写) 转运体色氨酸 (Trp) SLC7A9 / SLC3A1, SLC7A8 / SLC3A2, SLC6A14, SLC6A19, SLC7A5 / SLC3A2, SLC16A10, SLC36A4 亮氨酸 (Leu) SLC3A1, SLC6A14, SLC6A17, SLC6A19, SLC7A5, SLC7A6 / SLC3A2, SLC7A7 / SLC3A2, SLC7A8 / SLC3A2, SLC7A9, SLC43A1, SLC43A2 谷氨酰胺(Gln) SLC1A1, SLC1A2, SLC1A3, SLC1A6, SLC1A7, SLC7A9 / SLC3A1, SLC6A14, SLC6A17, SLC7A4, SLC38A10 半胱氨酸 (Cys) SLC1A1, SLC7A9 / SLC3A1, SLC6A14, SLC6A19, SLC7A8 / SLC3A2, SLC7A10 / SLC3A2, SLC38A1, SLC38A2, SLC38A4 胱氨酸 (Cys-Cys) SLC7A11 / SLC3A2 精氨酸 (Arg) SLC7A6, SLC7A1, SLC7A2, SLC7A3, SLC7A7 蛋氨酸 (Met) SLC7A9 / SLC3A1, SLC6A14, SLC6A15, SLC6A19, SLC7A5, SLC7A6, SLC7A7, SLC7A8 / SLC3A2, SLC38A1, SLC38A2, SLC38A4, SLC43A1, SLC43A2 丝氨酸 (Ser) SLC1A4, SLC1A5, SLC7A9 / SLC3A1, SLC6A14, SLC6A19, SLC7A8 / SLC3A2, SLC7A10, SLC38A1, SLC38A2, SLC38A4, SLC38A5 丙氨酸 (Ala) SLC1A4, SLC1A5, SLC7A9 / SLC3A1, SLC6A14, SLC6A19, SLC7A7, SLC7A8 / SLC3A2, SLC6A17, SLC6A18, SLC36A1, SLC36A1, SLC36A1, SLC38A1, SLC38A2, SLC38A4, SLC38A8, SLC38A10 ·272· 肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3 胺缺乏的环境中,肿瘤细胞通过 EGFR/ ERK/ c-Jun 途径上调细胞表面程序性死亡蛋白配体- 1 ( programmed death ligand-1, PD-L1)的表达,从而抑制 T 细胞分泌 γ 干扰素(interferon-γ, IFN-γ),导致肿瘤细胞逃避 T 细胞的杀伤[24] 。 但在人群研究中发现,肿瘤患者外源性补充谷氨酰胺不增加肿瘤细胞对谷氨酰胺的摄取,而且可增强 CD8 + T 细胞比例[25] 。 1. 4 半胱氨酸和胱氨酸 半胱氨酸是谷胱甘肽和辅酶等蛋白质的合成所必需的氨基酸。 在细胞外,半胱氨酸通常以它的氧化形式———胱氨酸存在[26] 。 T 细胞活化时上调了半胱氨酸和胱氨酸转运体的表达[27] 。 T 细胞通过 SLC1A4 和 SLC1A5 将半胱氨酸转运 至 细 胞 内[9] , 而 胱 氨 酸 通 过 由 SLC3A2 和 SLC7A11 组成的 xCT 转运体转运至细胞内,胱氨酸一旦被转运至细胞内则立刻会被还原成半胱氨酸[28] 。 人 T 细胞的体外培养活化早期细胞并不需要胱氨酸和半胱氨酸,但是在 T 细胞增殖时则需要胱氨酸和半胱氨酸。 抗原提呈细胞包括 DC 可释放半胱氨酸支持 T 细胞的增殖;髓源抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs) 可隔离细胞外的半胱氨酸和胱氨酸,抑制 T 细胞活化。 然而在体外实验中将 SLC1A5 转运体敲除后,并未显著影响未成熟 CD4 + T 细胞的增殖,但抑制了 Th1 和 Th17 细胞的极化[3] 。 此外,T 细胞可以通过释放 IFN-γ 抑制肿瘤细胞 xCT 转运体的表达,减弱肿瘤细胞的抗氧化能力,从而促使肿瘤细胞发生铁死亡[29] 。 1. 5 精氨酸 精氨酸除了被用于蛋白质的合成,还用于一氧化氮( nitric oxide, NO)、脯氨酸、尿氨酸、肌酸、胍丁胺和多胺等许多基质的合成[30] 。 一氧化氮合酶催化精氨酸生成 NO 和瓜氨酸[31] 。 人肿瘤细胞和 MDSCs 高表达精氨酸酶,导致 NO 水平升高,促进了肿瘤生长及肿瘤治疗的耐受性[32] 。 此外,肿瘤相关的 MDSCs 高表达 SLC7A2 和精氨酸酶,导致 T 细胞缺少精氨酸,损害 T 细胞介导的抗肿瘤免疫[33] 。 NO 衍生的过氧亚硝酸盐可使酪氨酸残基硝化,阻断酪氨酸蛋白磷酸化,从而降低 T 细胞的增殖和活化[34] 。 DC 将精氨酸代谢为亚精氨酸后促进了 IDO 的表达,通过限制 T 细胞的精氨酸可及性并通过 NO 损害免疫细胞的功能,最终促进肿瘤的免疫逃避[35] 。 1. 6 蛋氨酸 蛋氨酸是一种含硫必需氨基酸,在一碳单位代谢中具有重要作用[36] 。 蛋氨酸是蛋白质和 S-腺苷蛋氨酸( S-adenosyl methionine, SAM)合成时所必需的蛋氨酸。 氨基酸转运体 SLC1A5、 SLC7A5、SLC7A6、SLC38A2 和 SLC43A2 负责蛋氨酸的跨细胞转运[6] 。 小鼠 CD4 + T 细胞的 SLC7A5 对于蛋氨酸的摄取至关重要,SLC7A5 缺失的 CD4 + T 细胞蛋氨酸内流减少,细胞活化和分化受损。 人和鼠肿瘤浸润性效应 CD8 + T 细胞 SLC43A2 表达水平较低,导致 T 细胞内蛋氨酸和 SAM 水平较低,降低了 T 细胞的生存和功能[37] 。 相应的,蛋氨酸的摄取可以增加 T 细胞的活化,提高 SAM 含量,维持组蛋白甲基化和 RNA 甲基化。 虽然 T 细胞生存和功能依赖蛋氨酸,但是体外实验发现限制蛋氨酸可使肿瘤细胞生长停滞于 S / G2 期,增强针对该期肿瘤细胞的药物(多柔比星、顺铂、5-氟尿嘧啶)的肿瘤细胞的杀伤作用,从而改善放化疗效果[38] 。 1. 7 丝氨酸 虽然丝氨酸是由葡萄糖合成的非必需氨基酸,但是尤文肉瘤和脂肪肉瘤细胞生长所需的丝氨酸却来自细胞外,而且在活化的 T 细胞内大部分 丝 氨 酸 通 过 SLC38A1、 SLC38A2、 SLC1A4、 SLC1A5、SLC38A5 等转运体转运至细胞内[39] 。 T 细胞对于丝氨酸的需求仅表现在增殖期。 1. 8 丙氨酸 CD4 + T 细胞通过 SLC38A1 将丙氨酸转运至细胞内,TCR 激活了刺激 T 细胞 SLC38A1 的表达[5] 。 丙氨酸的耗竭阻滞了未成熟和记忆性 T 细胞的活化,但是不影响其功能和效应。 在活化的 T 细胞中,细胞外丙氨酸只用于合成蛋白质而非代谢[40] 。 因此,丙氨酸仅对 T 细胞的活化有作用。 2 结论与展望肿瘤细胞和 T 细胞对必需氨基酸与非必需氨基酸都具有依赖性。 为了维持细胞稳态和逃避免疫杀伤,肿瘤细胞表现出对氨基酸的特殊需求而改变转运体的表达。 同样,T 细胞的不同时期也会通过改变氨基酸转运体的表达来增加对特殊的氨基酸的摄取。 肿瘤细胞和 T 细胞之间存在需求竞争, 而且氨基酸转运体之间也存在功能重叠,见图 1。肿瘤细胞和 T 细胞在氨基酸代谢上的这些特点提示可通过氨基酸限制来选择性抑制肿瘤细胞或增强 T 细胞的增殖和分化。氨基酸限制是肿瘤干预的潜在策略,其不良反应较小,且没有长期效应。 然而在临床广泛应用之前,需要深入研究特定肿瘤类型及其肿瘤环境的代谢依赖关系,从而选择正确的氨基酸限制靶点[41] 。肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3 ·273· 图 1 氨基酸在肿瘤细胞和 T 细胞中的作用注:AAs,amino acids,氨基酸;SLC,solute carrier,溶质转运蛋白;PD- 1, programmed death protein - 1,程序性死亡蛋白- 1;PD-L1,programmed death ligand-1, 程序性死亡蛋白配体-1。目前,有关氨基酸限制的研究仍较少,仅有少量的动物研究发现氨基酸限制可抑制肿瘤的生长。 氨基酸限制的这种抑制作用受到多种因素的影响,如氨基酸的种类(必需氨基酸和非必需氨基酸) 和肿瘤的 p53 表达情况等因素[42] 。 因此,需要更多的动物实验及人群干预研究为限制氨基酸的干预策略应用于肿瘤免疫治疗提供证据。参考文献 1 LUENGO A GUI D Y VANDER HEIDEN M G. 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