·论著· DOI:10. 16689 / j. cnki. cn11-9349 / r. 2022. 03. 008 含甜菜碱型甲基营养素对糖尿病肾病伴 HHcy 患者肾的保护效应 1曾瑶池, 1李翠玉, 1宋晓莉, 2袁 瑞, 3戈 娜, 1魏文婷( 1深圳市中医院营养科,广东 深圳 518033; 2深圳市中医院检验科,广东 深圳 518033; 3深圳市中医院肾病研究室,广东 深圳 518033) 摘要: 目的 探讨含甜菜碱型甲基营养素对伴有高同型半胱氨酸(HHcy)血症的糖尿病肾病(DKD)患者肾功能及尿微量白蛋白(MA)的作用。 方法 选取 2019 年 9 月至 2021 年 1 月就诊的 64 例 DKD 合并 HHcy 患者,随机分为甲基营养素组( n = 32)和叶酸甲钴胺组(n = 32),干预 16 周后,比较两组间血糖、血脂、肾功能以及 MA 等指标的差异。 干预效果采用意向性治疗分析集(ITT)进行分析。 结果 与叶酸甲钴胺组相比,含甜菜碱型甲基营养素组尿素氮(UN)、血肌酐( Scr)、尿酸(UA)、胱抑素 C(Cys C)、同型半胱氨酸(Hcy)、尿肌酐(UCr)、MA、β2 微球蛋白(Uβ2-MG)、N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿总蛋白 (TP-U)水平及尿白蛋白/ 肌酐比值(ACR)均较对照组下降,均有统计学差异;甲基营养素组估算肾小球滤过率( eGFR)及叶酸(FA)水平上升幅度优于叶酸甲钴胺组,结果均有统计学差异。 结论 HHcy 可能是影响 2 型糖尿病患者肾功能的因素之一, 含甜菜碱型甲基营养素的合理应用可降低 Hcy 水平、有效保护肾功能,减少 MA 水平。关键词: 甜菜碱;叶酸;维生素 B12 ;糖尿病肾病;高同型半胱氨酸;肾功能 Protective effect of methyl nutrient containing betaine on kidney in patients with diabetic nephropathy and hyperhomocysteinemia 1Zeng Yaochi 1 Li Cuiyu 1 Song Xiaoli 2 Yuan Rui 3Ge Na 1Wei Wenting 1Department of Nutrition Shenzhen Traditional Chinese Medicine Hospital Shenzhen 518033 Guangdong China 2Medical Laboratory Shenzhen Traditional Chinese Medicine Hospital Shenzhen 518033 Guangdong China 3Nephrology Laboratory Shenzhen Traditional Chinese Medicine Hospital Shenzhen 518033 Guangdong China Abstract Objective To explore the effect of betaine-containing methyl nutrients on renal function and urinary microalbuminuria MA in patients with diabetic kidney disease DKD accompanied by hyperhomocysteinemia HHcy . Method Sixty-four patients with DKD and HHcy were recruited from Shenzhen Traditional Chinese Medicine Hospital between September 2019 to January 2021. They were randomly divided into methyl nutrient group n = 21 and folate methylcobalamin group n = 32 . After 16 weeks of intervention the differences in blood glucose blood lipids renal function and MA and other indicators between the two groups were studied. The treatment effect was represented by intention-to-treat analysis. Result Compared with the folate methylcobalamin group urea nitrogen UN serum creatinine Scr uric acid UA cystatin C Cys C homocysteine Hcy urine creatinine UCr MA β2 microglobulin Uβ2 -MG N- acetylglucosaminidase NAG total urinary protein TP -U and urinary albumin / creatinine ratio ACR were significantly decreased in methyl nutrient group containing betaine. The increase of estimated glomerular filtration rate eGFR and folic acid FA in estimated glomerular filtration rate in the methyl nutrient group containing betaine were better than the folate methylcobalamin group with significantly significant differences. Conclusion HHcy may be one of the factors affecting the renal function of patients with T2DM. The reasonable application of betaine-containing methyl nutrients can reduce Hcy levels effectively protect renal function and reduce MA levels. Key words Betaine Folic acid Vitamin B12 Diabetic kidney disease Hyperhomocysteinemia Renal function 通信作者:曾瑶池,电子邮箱:499104430@ qq. com 甜菜碱是一种生物碱,化学名称为 N,N,N-三甲基甘氨酸,其广泛存在于动植物体内。 在植物中,枸杞、豆科植物均含有甜菜碱。 甜菜的糖蜜是甜菜碱的主要来源。糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病最常见的微血管并发症之一,也是引起终末期肾病的主要原因。 微量白蛋白尿是 DKD 的早期表现,也是 DKD 的主要诊断依据。 DKD 起病隐匿,发病机制复杂,有研究显示同型半胱氨酸( homocysteine ,Hcy)对 DKD 有影响[1] 。 Hcy 是一种含硫氨 ·320· 肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3 基酸,是甲硫氨酸脱甲基后的产物,主要通过食物和内源性蛋白质分解生成,许多因素会导致高同型半胱氨酸血症( hyperhomocysteinemia,HHcy),如服用药物、蛋氨酸代谢酶的改变、维生素 B12 ( vitamin B12 ,B12 )、 维生素 B6 ( vitamin B6 , B6 )、 叶酸 ( folic acid,FA)、甜菜碱等缺乏以及肾脏损害。 Hcy 导致肾损伤的机制包括参与氧化反应[2] 、诱导血管平滑肌细胞增殖[3] 、介导内质网应激反应[4] 等。 既往研究表明,血浆 Hcy 水平与 DKD 的风险和严重程度有关,建议经常监测 Hcy 并早期干预[1] 。甲基营养素是一类通过参与 Hcy 代谢,为机体提供甲基从而维持甲基反应平衡的营养成分,包括 FA、B6 、B12 、胆碱、甜菜碱等[5] 。 新版《中国营养科学全书》也指出采用甜菜碱、叶酸、B6 、B12、B2 等辅助营养素是良好的调节 HHcy 的方案[6] 。 甜菜碱是一种含有 3 个甲基的高效的甲基供体,不仅能实现对 Hcy 水平的持续控制,尤其在蛋氨酸负荷条件下作用更为明显,日常饮食中一直含有蛋氨酸,因此,使用甜菜碱的效果明显[6] 。 然而,叶酸联合甲钴胺是临床上针对 HHcy 的常用方案。 研究证实,给 HHcy 患者予以叶酸联合甲钴胺进行干预治疗,能在一定程度降低患者的血浆 Hcy 水平,但不够彻底[7] ,且这种方案对于 DKD 患者的尿蛋白改善作用不明确。基于这一现状,本研究采用含甜菜碱型甲基营养素对伴有 HHcy 的 DKD 患者肾功能及尿微量白蛋白的影响进行了连续 16 周的监测评价,旨在为 DKD 的营养治疗提供依据,现报道如下。 1 材料和方法 1. 1 材料 含甜菜碱型甲基复合营养素 6 g / d(含甜菜糖 蜜 来 源 的 天 然 甜 菜 碱 1 g, FA 0. 8 mg, B2 2. 8 mg,B62. 8 mg,B124. 8 μg,美国罗宾逊制药公司生产); FA(服用剂量为 5 mg / d,天津力生制药股份有限公司生产)和甲钴胺(服用剂量为 0. 5 mg / d,江西青峰药业有限公司生产)。 1. 2 仪器与试剂 高效液相色谱仪( Trinity Biotech 公司);Hcy、NAG 试剂盒购于北京利德曼生化股份有限公司;FA、B12 试剂盒购于贝克曼库尔特(美国) 股份有限公司;检测血肌酐( serum creatinine,Scr)、尿素氮(urea nitrogen,UN)、尿酸(uric acid,UA)、胱抑素 C ( cystatin C,Cys C)、甘油三酯 ( triglyeride, TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白胆固 醇 ( high density lipoprotein cholesterol, HDL - C)、 低密度脂蛋白胆固醇 ( low density lipoprotein cholesterol,LDL - C)、 空腹血糖 ( fasting blood glucose,FBG)、肌酐(urinary creatinine,UCr)、尿微量白蛋白(microalbuminuria,MA)、β2 微球蛋白(urine β2 microglobulin,Uβ2-MG),以及尿总蛋白( urine total protein,TP-U)试剂盒购于罗氏诊断公司 Roche Diagnositics GmbH。 1. 3 一般资料 选择 2019 年 9 月至 2021 年 1 月在深圳市中医院营养科就诊的 64 例 DKD 合并 HHcy 患者作为研究对象。 纳入标准:①18 岁以上,对本研究知情并签署知情同意书;②入选患者均符合《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识》 [8] 诊断标准内容, 即肾小球滤过率( glomerular filtration rate,GFR)低于 60 ml / (min·1. 73 m 2 )或尿白蛋白/ 肌酐比值(albumin creatinine rate,ACR) 高于 30 mg / g 持续超过 3 个月;③入选患者血清同型半胱氨酸水平≥15 μmol / L [9] 。 排除标准:①妊娠及哺乳期女性;②正在参加或近 3 个月参加过其他临床研究者;③既往有心肌梗死、肝功能障碍、慢性肠胃疾病、恶性肿瘤以及造血系统疾病和精神疾病患者;④入组前 2 周服用 FA、B12 、B6 、甲氨蝶呤、卡马西平等影响 Hcy 水平的药物。 本研究通过了深圳市中医院伦理委员会审核与批准(批件号:K2019- 008-01)。 1. 4 研究方法与分组 应用随机数字表法将 64 例 DKD 患者分为甲基营养素组和叶酸甲钴胺组,每组各 32 例,两组患者均给予相似的糖尿病肾病基础治疗方案。 研究组服用甲基复合营养素 6 g / d(含天然甜菜碱 1 g, FA 0. 8 mg, B22. 8 mg, B62. 8 mg, B124. 8 μg,美国罗宾逊制药公司生产);对照组常规服用 FA 和甲钴胺。 两组均持续治疗 16 周,其间于第 4 周、第 8 周、第 12 周、第 16 周分别到医院随访 1 次,共随访 4 次。 每次随访时回收使用过的制剂包装袋,统计归还包装袋数量评估患者服用制剂情况。 如果干预过程中患者出现任何不良反应,告知来医院就诊。 不遵守规定方案者,退出研究。 两组患者均维持原膳食、运动和作息习惯。 1. 5 观察指标与方法 采集患者入组后次日清晨空腹静脉血 8 ml,在 2 h 离心分离血清,进行血液指标检测;采集患者新鲜随机尿(到院后现采的尿液), 用于尿生化检测。采用酶循环法检测血浆 Hcy 水平;化学发光法检测 FA 和 B12 ;比色法测定 UN、UA 及 TG;胶乳凝集法检测 Cys C;酶比色法测定 TC、HDL-C、LDL-C 肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3 ·321· 和 Scr。 己糖激酶法测定 FBG;硼酸盐亲和高效液相色谱法测定糖化血红蛋白( glycosylated haemoglobin,HbA1c);按肾脏病膳食改良(modification of diet in renal disease,MDRD)公式计算估算肾小球滤过率 (estimated glomerular filtration rate,eGFR)。尿生化检测中,酶法测量 UCr,免疫比浊法检测 MA、Uβ2-MG,MPT 法检测 N-乙酰氨基葡萄糖苷酶 (N-acetyl -D-glucosaminidase,NAG),比浊法检测 TP-U。 1. 6 统计学方法 采用 SPSS 23. 0 对两组样本进行统计分析,数据结果以(x??±s)表示。 正态分布数据, 采用协方差分析以基线值作为协变量,比较两组干预后的数值;对非正态分布数据,先计算干预前后检测结果差值,然后对差值采用非参数检验。在意向性分析和遵循研究方案分析集中分别按上述方法分析数据。 随访缺失值应用末次填充法填补构成意向性分析数据集。 以 P<0. 05 为差异有统计学意义。 2 结果与分析 2. 1 基本情况与依从性 该研究共招募 105 例,其中 38 例不符合入组条件,3 例不同意参加,64 例符合纳入标准的研究对象入组。 干预 16 周期间,3 例受试者因依从性退出,无受试者因不良事件退出研究,无受试者失访,最终 61 例受试者完成研究(甲基营养素组 31 例,对照组 30 例)。 干预前后,两组患者膳食、运动和作息习惯维持一致。 研究入选流程图见图 1。干预前两组受试者在年龄、BMI、血糖、血脂、肾功能、FA、B12 、Hcy 和尿生化水平的分布,无统计学差异(P>0. 05)。 此外,干预前后研究组和对照组性别构成、病史及用药情况无统计学差异(P>0. 05)。 两组 DKD 患者呈现高血糖及血脂代谢紊乱,eGFR 下降或 ACR>30 mg / g,符合 DKD 特点,见表 1。 2. 2 对体质指数、血糖及血脂的影响 基于意向性分析显示,与对照组相比,甲基营养素组 16 周后 BMI、FBG、 HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C 差异均无统计学意义,见表 2。 基于意向性分析显示,与对照组相比,甲基营养素组 BMI、 FBG、 HbA1c、 TC、 TG、LDL - C、HDL - C 结果差异无统计学意义,见表 3。 2. 3 对肾功能、Hcy 及尿生化的影响 对比两组间肾功能、Hcy 及尿生化结果,意向性分析显示,与对照组相比,甲基营养素组 UN、Scr、UA、CysC、Hcy、 Ucr、MA、Uβ2-MG、NAG、TP-U 及 ACR 均较对照组下降,差异均有统计学意义;甲基营养素组 eGFR 及 FA 上升幅度优于对照组,差异有统计学意义; 图 1 研究入选流程图 ·322· 肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3 表 1 两组患者基线时一般情况及生化指标的比较项目 甲基营养素组(n = 32) 对照组 (n = 32) P 值年龄(x??±s,岁) 58. 34±4. 15 57. 17±6. 45 0. 912 性别[例(%)] 男性 16(52) 15(50) 0. 754 女性 15(48) 15(50) 体质指数(x??±s,kg / m 2 ) 22. 12±3. 56 21. 52±3. 68 0. 409 空腹血糖(x??±s,mmol / L) 8. 15±3. 44 8. 34±2. 99 0. 611 糖化血红蛋白(x??±s,%) 7. 60±1. 62 7. 74±1. 79 0. 780 总胆固醇(x??±s,mmol / L) 6. 85±1. 17 7. 01±1. 25 0. 574 甘油三酯(x??±s,mmol / L) 2. 55±0. 55 2. 53±0. 80 0. 814 低密度脂蛋白胆固醇(x??±s,mmol / L) 4. 43±1. 18 4. 61±1. 21 0. 716 高密度脂蛋白胆固醇(x??±s,mmol / L) 0. 88±0. 40 0. 90±0. 33 0. 810 尿素氮[M(P25 ,P75 ), mmol / L] 8. 77(6. 62,9. 92) a 8. 85(6. 56,10. 15) a 0. 630 a 血肌酐 (x??±s,μmol / L) 118. 11±13. 40 116. 32±12. 88 0. 642 尿酸(x??±s,μmol / L) 445. 99±23. 45 439. 43±25. 78 0. 741 胱抑素 C(x??±s,mg / L) 1. 78±0. 41 1. 75±0. 29 0. 814 估算肾小球滤过率[x??±s,ml/ (min·1. 73 m 2 )] 46. 22±5. 37 45. 12±6. 91 0. 640 叶酸(x??±s,nmol / L) 16. 03±4. 10 17. 39±3. 75 0. 631 维生素 B12(x??±s,pmol / L) 181. 20±53. 12 179. 42±56. 70 0. 906 同型半胱氨酸(x??±s,μmol / L) 24. 17±5. 22 23. 99±6. 10 0. 875 尿肌酐(x??±s,μmol / L) 6209. 67±937. 45 6044. 40±1000. 62 0. 462 尿微量白蛋白(x??±s,mg / L) 498. 20±107. 89 507. 23±115. 29 0. 557 尿 β2 微球蛋白[M(P25 ,P75 ), mg / L] 4. 10(2. 95,6. 25) a 3. 98(3. 32,4. 65) a 0. 739 a N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(x??±s,U/ L) 18. 24±4. 72 20. 42±5. 09 0. 564 尿总蛋白(x??±s,mg / L) 1021. 55±278. 78 1000. 88±254. 43 0. 810 尿白蛋白/ 肌酐比值(x??±s,mg / g) 399. 66±104. 34 380. 19±99. 92 0. 663 注: a 为非参数检验。但对照组 B12 上升幅度高于甲基营养素组,差异有统计学意义,见表 2。 基于 PP(n = 61)分析,甲基营养素组 16 周后 UN、Scr、UA、CysC、Hcy、Ucr、MA、 Uβ2-MG、NAG、TP -U 及 ACR 均较对照组下降,差异均有统计学意义;甲基营养素组 eGFR 及 FA 上升幅度优于对照组,差异有统计学意义;但对照组 B12 上升幅度高于甲基营养素组,差异有统计学意义, 见表 3。 3 讨论研究表明,HHcy 是许多退行性疾病和病理过程的重要独立危险因素,包括心血管疾病、神经系统疾病和肾脏疾病[10-14] 。 HHcy 也是 CKD 的一个独立危险因素,CKD 患者的 HHcy 患病率明显高于健康人,且随着 CKD 分期的升高 HHcy 患病率增加[15-16] 。 此外,流行病学研究显示血浆 Hcy 水平与 eGFR 呈负相关,与 CKD 的风险呈正相关[17] 。 试验研究发现,Hcy 的过度积累会加重肾脏的氧化反应并抑制抗氧化酶,从而导致氧化还原失衡,继而损伤肾脏[18] 。 DKD 是 T2DM 一种严重的并发症,具有进行性,其特征是持续性白蛋白尿, 动脉血压升高和 GFR 下降。 T2DM 患者对 DKD 的易感性不同,病因复杂,主要危险因素是血糖控制不佳和高血压。 而加强胰岛素治疗和降压治疗不能完全阻止 DKD 的发生,必须探寻 DKD 发生、发展的潜在危险因素。 Hcy 与内皮损伤、平滑肌增生、血小板聚集和凝血增强有关[19-20] 。 在 DKD 患者中发现 Hcy 的浓度增加,Hcy 同时与 eGFR 下降以及白蛋白尿升高有关[21] 。 尽管 HHy 可能是肾 eGFR 下降的继发因素, 但体内研究显示 HHcy 可引起肾小球硬化和足细胞损伤[22-23] 。 因此,HHcy 与 T2DM 中肾病的风险和进展有关[1] 。 该研究显示,用应含甜菜碱型甲基营养素能降低 DKD 伴 HHcy 患者的 Hcy 水平,同时改善 UN、Scr、UA、CysC 等肾功能指标,提高 eGFR,减少蛋白尿并降低 ACR,且效果优于对照组。 DKD 患者由于 eGFR 的下降,常合并高尿酸血症、高磷血症和高钾血症,实施营养治疗时常需对蔬菜、肉类进行浸泡、焯水处理,这样容易导致 FA、 B12 及其他维生素摄入不足。 本研究显示,两组患者的 FA、B12 营养水平虽然尚在正常范围,但均处于正常低值,可能与患者严格的饮食管理及病情导致摄入量下降有关。 然而,HOST 研究显示高剂量 FA、肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3 ·323· 表 2 基于意向性治疗分析集干预前和干预 16 周后的组间生化指标、肾功能和 Hcy 比较项目 甲基营养素组 (n = 32) 对照组(n = 32) P 值体质指数(x??±s,kg / m 2 ) 0. 831 基线 22. 12±3. 56 21. 52±3. 68 干预后 22. 38±2. 89 22. 03±3. 94 空腹血糖(x??±s,mmol / L) 0. 436 基线 8. 15±3. 44 8. 34±2. 99 干预后 7. 98±3. 64 8. 20±3. 15 糖化血红蛋白(x??±s,%) 0. 759 基线 7. 60±1. 62 7. 74±1. 79 干预后 7. 72±1. 70 7. 58±1. 95 总胆固醇(x??±s,mmol / L) 0. 577 基线 6. 85±1. 17 7. 01±1. 25 干预后 6. 96±1. 34 6. 88±1. 40 甘油三酯(x??±s,mmol / L) 0. 630 基线 2. 55±0. 55 2. 53±0. 80 干预后 2. 59±0. 63 2. 91±0. 74 低密度脂蛋白胆固醇(x??±s,mmol / L) 0. 775 基线 4. 43±1. 18 4. 61±1. 21 干预后 4. 82±1. 33 4. 48±1. 29 高密度脂蛋白胆固醇(x??±s,mmol / L) 0. 825 基线 0. 88±0. 40 0. 90±0. 33 干预后 0. 92±0. 31 0. 89±0. 47 尿素氮[M(P25 ,P75 ), mmol / L] 0. 018 a 基线 8. 77(6. 62,9. 92) a 8. 85(6. 56,10. 15) a 干预后 7. 56(6. 35,8. 38) a 8. 32(9. 66,6. 99) a 血肌酐(x??±s,μmol / L) 0. 015 基线 118. 11±13. 40 116. 32±12. 88 干预后 102. 75±14. 14 112. 57±13. 12 尿酸(x??±s,μmol / L) 0. 024 基线 445. 99±23. 45 439. 43±25. 78 干预后 409. 86±21. 10 435. 43±23. 55 胱抑素 C(x??±s,mg / L) 0. 014 基线 1. 78±0. 41 1. 75±0. 29 干预后 1. 27±0. 47 1. 76±0. 43 估算肾小球滤过率[x??±s,ml/ (min·1. 73m 2 )] 0. 032 基线 46. 22±5. 37 45. 12±6. 91 干预后 56. 12±6. 78 48. 54+5. 88 叶酸(x??±s,nmol / L) 0. 018 基线 16. 03±4. 10 17. 39±3. 75 干预后 40. 70±13. 55 32. 23±11. 22 维生素 B12(x??±s,pmol / L) 0. 001 基线 181. 20±53. 12 179. 42±56. 70 干预后 440. 17±62. 96 562. 18±59. 54 同型半胱氨酸 (x??±s,μmol / L) 0. 002 基线 24. 17±5. 22 23. 99±6. 10 干预后 17. 01±7. 18 22. 68±6. 47 尿肌酐(x??±s,μmol / L) 0. 013 基线 6209. 67±937. 45 6044. 40±1000. 62 干预后 4932. 56±1011. 88 5887. 36±998. 45 尿微量白蛋白(x??±s,mg / L) 0. 001 基线 498. 20±107. 89 507. 23±115. 29 干预后 109. 69±58. 74 492. 39±79. 57 尿 β2 微球蛋白[M(P25 ,P75 ), mg / L] 0. 001 a 基线 4. 10(2. 95,6. 25) a 3. 98(3. 32,4. 65) a 干预后 2. 77(2. 29,3. 25) a 3. 75(3. 31,4. 20) a N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(x??±s,U/ L) 0. 002 基线 18. 24±4. 72 20. 42±5. 09 干预后 13. 04±3. 58 18. 36±6. 74 尿总蛋白(x??±s,mg / L) 0. 001 基线 1021. 55±278. 78 1000. 88±254. 43 干预后 278. 92±111. 45 891. 54±195. 48 尿白蛋白/ 肌酐比值(x??±s,mg / g) 0. 001 基线 399. 66±104. 34 380. 19±99. 92 干预后 190. 58±72. 86 491. 73±88. 71 注: Hcy, homocysteine, 同型半胱氨酸。 a 为非参数检验。 ·324· 肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3 表 3 基于遵循研究方案分析集干预前和干预 16 周后的组间生化指标、肾功能和 Hcy 比较项目 甲基营养素组 (n = 31) 对照组(n = 30) P 值体质指数(x??±s,kg / m 2 ) 0. 856 基线 22. 12±3. 56 21. 52±3. 68 干预后 22. 30±3. 74 22. 14±4. 55 空腹血糖(x??±s,mmol / L) 0. 551 基线 8. 15±3. 44 8. 34±2. 99 干预后 8. 32±3. 88 8. 51±3. 36 糖化血红蛋白(x??±s,%) 0. 859 基线 7. 60±1. 62 7. 74±1. 79 干预后 7. 12±1. 44 7. 32±1. 60 总胆固醇(x??±s,mmol / L) 0. 423 基线 6. 85±1. 17 7. 01±1. 25 干预后 7. 12±1. 40 6. 97±1. 64 甘油三酯(x??±s,mmol / L) 0. 235 基线 2. 55±0. 55 2. 53±0. 80 干预后 2. 17±0. 85 2. 40±0. 91 低密度脂蛋白胆固醇(x??±s,mmol / L) 0. 661 基线 4. 43±1. 18 4. 61±1. 21 干预后 4. 32±1. 09 4. 50±1. 26 高密度脂蛋白胆固醇(x??±s,mmol / L) 0. 745 基线 0. 88±0. 40 0. 90±0. 33 干预后 0. 97±0. 23 0. 93±0. 28 尿素氮[M(P25 ,P75 ), mmol / L] 0. 015 a 基线 8. 75(6. 61,9. 89) a 8. 88(6. 58,10. 17) a 干预后 7. 43 (6. 16,9. 70) a 8. 40(6. 27,9. 53) a 血肌酐 (x??±s,μmol / L) 0. 024 基线 118. 11±13. 40 116. 32±12. 88 干预后 100. 65±13. 73 112. 26±14. 14 尿酸(x??±s,μmol / L) 0. 005 基线 445. 99±23. 45 439. 43±25. 78 干预后 400. 26±33. 10 444. 03±29. 18 胱抑素 C(x??±s,mg / L) 0. 011 基线 1. 78±0. 41 1. 75±0. 29 干预后 1. 21±0. 50 1. 74±0. 42 估算肾小球滤过率[x??±s,ml/ (min·1. 73m 2 )] 0. 021 基线 46. 22±5. 37 45. 12±6. 91 干预后 55. 90±6. 43 49. 32±6. 11 叶酸(x??±s,nmol / L) 0. 003 基线 16. 03±4. 10 17. 39±3. 75 干预后 42. 45±11. 53 35. 75±10. 68 维生素 B12(x??±s,pmol / L) 0. 001 基线 181. 20±53. 12 179. 42±56. 70 干预后 455. 33±64. 74 575. 54±78. 63 同型半胱氨酸 (x??±s,μmol / L) 0. 001 基线 24. 17±5. 22 23. 99±6. 10 干预后 15. 88±6. 23 21. 45±5. 98 尿肌酐(x??±s,μmol / L) 0. 001 基线 6209. 67±937. 45 6044. 40±1000. 62 干预后 4825. 69±1123. 47 5712. 52±947. 80 尿微量白蛋白(x??±s,mg / L) 0. 001 基线 498. 20±107. 89 507. 23±115. 29 干预后 100. 23±55. 87 480. 85±86. 93 尿 β2 微球蛋白[M(P25 ,P75 ), mg / L] 0. 002 a 基线 4. 15(2. 92,5. 38) a 4. 01(2. 89,5. 13) a 干预后 2. 70(2. 22,3. 18) a 3. 80(3. 34,4. 26) a N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(x??±s,U/ L) 0. 016 基线 18. 24±4. 72 20. 42±5. 09 干预后 12. 11±3. 26 18. 85±6. 21 尿总蛋白(x??±s,mg / L) 0. 001 基线 1021. 55±278. 78 1000. 88±254. 43 干预后 250. 30±101. 32 893. 45±266. 17 尿白蛋白/ 肌酐比值(x??±s,mg / g) 0. 012 基线 399. 66±104. 34 380. 19±99. 92 干预后 183. 41±70. 16 485. 56±83. 42 注: Hcy, homocysteine, 同型半胱氨酸。 a 为非参数检验。肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3 ·325· B6 和 B12 治疗未能延迟终末期肾病患者开始透析的时间,对肾脏结局没有明显的益处甚至有害[24] ,其原因可能与高剂量 FA、B12 蓄积带来的风险有关[25] 。本文研究也显示采用叶酸甲钴胺干预的对照组 B12 上升幅度高于甲基营养素组。 而 HHcy 与 CKD、DKD 发展和进展的关系是确定的,因此,需要寻求新的降低 Hcy 安全有效的方法。 Hcy 在人体内主要通过再甲基化和转硫两个通路完成代谢过程[26-27] ,该过程需要甜菜碱、FA、B6 等主要甲基营养素及 B12 、B2 等辅助营养素的共同参与[28] ,单一 FA 和/ 或 B12 难以达到理想地降 HHcy 的效果。 甜菜碱作为甲基供体,叶酸作为甲基载体,两者互相支持,但不能互相替代,共同实现机体甲基的供给。 本研究显示,在传统叶酸甲钴胺方案基础上,加入甜菜碱和其他辅助营养素,干预 16 周后,DKD 患者肾功能明显改善,eGFR 显著提高,MA 和 ACR 同步下降。 早期研究表明,甜菜碱能保护肾脏细胞在渗透压激变时免遭破坏[29-30] 。 2018 年, Ghartavol MM 等[31] 研究显示甜菜碱具有良好的抗炎和抗氧化功效,能通过降低 TNF-α 水平和一氧化氮合酶对异丙肾上腺素诱导的肾功能衰竭发挥保护作用。 HHcy 对肾脏的损害明确,但是专科医生对肾病患者合并 HHcy 的关注不足,干预手段也多局限于叶酸甲钴胺。 本研究显示,使用甜菜碱型甲基营养素对 DKD 合并合并 HHcy 患者干预后, UN、Scr、UA、CysC 等肾功能指标下降程度及蛋白尿的下降幅度明显优于叶酸甲钴胺,eGFR 也有明显提高,该研究为 DKD 合并 HHcy 患者的临床治疗和营养治疗提供了一定的参考价值。本研究尚存在一定的局限性,样本量较少,且未对入组受试者亚甲基四氢叶酸还原酶代谢基因 (5,10 - methylene tetra hydrofolate reductase, MTHFR)进行分组,后续我们将扩大样本量,以 MTHFR 基因进行分层分析,深入探讨不同基因型 DKD 合并 HHcy 患者的精准营养干预措施。 此外,该研究观察到的肾脏保护作用,可能是甜菜碱型甲基营养素对 Hcy 水平的控制以及甜菜碱的护肾作用的综合, 具体机制有待深入研究。参考文献 1 MAO S XIANG W HUANG S et al. 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Mol Genet Genomic Med 2019 7 4 1-8. 收稿日期 2022-01-30 本文编辑 张 艳 ·研究快讯· 系统性炎症反应与肿瘤恶液质不良预后的关系首都医科大学附属北京世纪坛医院石汉平教授团队在老年医学领域顶级期刊 Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 发表题为“Association of systemic inflammation with survival in patients with cancer cachexia: results from a multicentre cohort study”的研究论文。 该研究讨论了以中性粒细胞/ 淋巴细胞比值(neutrophilto / lymphocyte ratio,NLR)为代表的系统性炎症反应对肿瘤恶液质患者预后及生活质量的影响,为进一步理解肿瘤恶液质的疾病进展,治疗和干预方式的选择提供了重要的临床大数据依据。虽然系统性炎症反应是肿瘤恶液质患者的重要临床特征,但是关于系统性炎症反应与肿瘤恶液质患者预后的关系研究还很有限。 张琪等通过对“INSCOC 队列”数据的分析发现,肿瘤恶液质患者的 NLR 水平普遍高于一般肿瘤患者。 NLR 水平随肿瘤恶液质患者年龄和 TNM 分期的增加而增加,同时 NLR 水平的升高与患者的全因死亡率呈“倒 L”型剂量反应关系,这种关系在不同肿瘤亚组中保持稳健。 该研究首次确定 NLR 作为恶液质患者死亡风险预测指标的最佳截止点为 3. 5(HR = 1. 51, 95%CI = 1. 33 ~ 1. 71)。 NLR 水平的增加与 EORTC QLQ-C30 量表所评估的绝大多数生活质量领域的恶化独立相关。 此外,在接受免疫治疗的患者中,NLR 水平的升高也与患者不良预后相关。该研究是目前研究系统性炎症反应与肿瘤恶液质关系的最大的研究之一,也是探讨 NLR 水平是否与恶液质患者生存预后独立相关的研究。 该研究不仅绘制了肿瘤恶液质系统性炎症反应分布地图,也为肿瘤恶液质患者的治疗干预提供了重要理论依据。 以 NLR 为代表的系统性炎症反应已被证实是包括恶性肿瘤在内的许多疾病预后评估的准确、简便、廉价的生物标志物,是所有医院都可开展的常规检测项目。 因此,本研究结果具有普遍的推广应用价值。 不仅如此,这些生物标志物可通过临床干预加以纠正,从而在一定程度上改善患者预后和生活质量,这对于监测疾病进展,指导临床治疗具有重要的临床价值和意义。该研究获得国家重点研发计划项目(2017YFC1309200)资助。链接:https: / / onlinelibrary. wiley. com / doi / 10. 1002 / jcsm. 12761 肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3 ·327·