·综述· DOI:10. 16689 / j. cnki. cn11-9349 / r. 2022. 03. 020 丙酮酸激酶 M2 在胃癌诊治和预后中的研究进展 1王道煜, 2黄 河( 1山西医科大学第一临床医学院,太原 030001; 2山西医科大学第一医院胃肠外科,太原 030001 ) 摘要: 胃癌是我国发病率与死亡率均位居前列的恶性肿瘤,5 年生存率低,胃癌治疗主要以手术联合放化疗为主。 由于胃癌早期症状不明显,且目前传统的肿瘤标志物敏感度和特异度有限,早期胃癌患者诊断困难。 因此,早期胃癌的诊断途径, 胃癌治疗的靶点以及有效的预后评估方法成为热点。 近年来,肿瘤细胞能量代谢过程中的关键酶受到了更多的关注。 丙酮酸激酶 M2(PKM2)是细胞糖酵解中的关键酶,在肿瘤组织、血清及其他体液中表达异常,不仅参与了肿瘤细胞的营养代谢,还参与丝裂活化蛋白酶(MAPK)的转录、磷脂酰肌醇-3 激酶/ 蛋白激酶 B/ 雷帕霉素靶蛋白(PI3K/ Akt / mTOR)信号通路以及 NFκB/ miR-148a / 152 反馈环等多个过程,并通过上述反应促进了胃癌细胞的增殖、侵袭、转移以及血管肿瘤的生成,并抑制了胃癌细胞的凋亡。 PKM2 可用于胃癌早期诊断、治疗及预后评估。 本文对近年来 PKM2 在胃癌的早期诊断、治疗与预后评估的相关研究进行综述,为提高诊断的敏感度和特异度、研发新的治疗策略和预后评估提供一定的价值。关键词: 胃癌;丙酮酸激酶 M2;肿瘤代谢;诊断;预后; 治疗 Advances in pyruvate kinase M2 in the diagnosis treatment and prognosis of gastric cancer 1Wang Daoyu 2Huang He 1First Clinical Medical School of Shanxi Medical University Taiyuan 030001 Shanxi China 2Department of General Surgery First Hospital of Shanxi Medical University Taiyuan 030001 Shanxi China Abstract Gastric cancer is a malignant tumor with the highest incidence and mortality rate and low 5-year survival rate in China. Treatment of gastric cancer is mainly surgery combined with radiation and chemotherapy. Due to the inconspicuous early symptoms of gastric cancer and the limited sensitivity and specificity of the current traditional tumor markers it is difficult to diagnose patients with early gastric cancer in China. Therefore the diagnostic pathways of early gastric cancer the targets of gastric cancer treatment and effective prognostic assessment methods have been major concerns. In recent years key enzymes in the energy metabolism of tumor cells have received more attention. Pyruvate kinase M2 PKM2 a key enzyme in the glycolytic pathway is abnormally expressed in tumor tissues serum and other body fluids and is involved not only in the nutrient metabolism of tumor cells but also in mitogenic activation. It is not only involved in the transcription of MAPK but also related to phosphatidylinositol-3-kinase PI3K / protein kinase B/ the mammalian target of tapamycin mTOR PI3K/ Akt / mTOR signaling pathway and NF-κB/ miR-148a / 152 feedback loop and other processes and through the above responses promote the proliferation invasion metastasis and vascular tumorigenesis of gastric cancer cells and inhibit apoptosis of gastric cancer cells. Recent researches have shown that PKM2 can be used for early diagnosis treatment and prognosis assessment of gastric cancer. This study reviews researches about early diagnosis treatment and prognosis assessment of PKM2 in gastric cancer in recent years which provide insight for improving the sensitivity and specificity of diagnosis developing new treatment strategies and prognosis assessment. Key words Gastric cancer Pyruvate kinase M2 Tumour metabolism Diagnosis Prognosis Treatment 基金项目:山西省重点研发计划社会发展项目(201903D321155) 通信作者:黄 河,电子邮箱:hh93003@ 163. com 胃癌是原发于胃组织的上皮源性恶性肿瘤。在我国,胃癌发病率排在所有肿瘤中的第 2 位,仅次于肺 癌, 而 死 亡 率 在 第 3 位, 仅 次 于 肝 癌 与 肺癌[1-2] 。 因此,胃癌早期诊断的特异度生物标志物与治疗靶点是近年来研究的热点。关于胃癌诊断及预后常用的特异度标志物包括血清类, 如癌胚抗原 ( carcinoembryonic antigen, CEA)和糖类抗原(carbohydrate antigen, CA) [3]和其他蛋白类[4] ,以及 RNA 类如 miRNA [5] 、lncRNA [6] 、 circRNA [7]等。 丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)在糖酵解中有着重要作用,其催化高能磷酸基团从磷酸烯醇丙酮酸(phosphoenolpyruvate, PEP)转移至二磷酸腺苷( adenosine diphosphate, ADP),形成丙酮酸, 并 产 生 三 磷 酸 腺 苷 ( adenosine triphosphate, ATP) [8] 。 PK 参与了肿瘤细胞的有氧糖酵解(Warburg 效应) [9-10] ,因而与肿瘤的发生、发展有着密切 ·396· 肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3 的联系[11] 。 研究证明,丙酮酸激酶 M2(pyruvate kinase M2, PKM2)与肿瘤的多种生物活动有关[12-13] 。 PKM2 与胃癌的诊断、治疗及预后相关[14-16] 。 本文对此进行综述,为未来胃癌的诊断及预后预测提供新的思路及胃癌的治疗提供新的靶点。 1 丙酮酸激酶 M2 在正常细胞中,丙酮酸可通过三羧酸循环在氧气存在下被氧气完全氧化为二氧化碳,并产生更多的三磷酸腺苷,也可在缺氧条件下转化为乳酸,而肿瘤细胞则通过增加糖酵解的反应速率和细胞质中乳酸的产生来产生额外的能量[17-18] 。 PK 在糖酵解中有着重要作用。 PKM2 是 PK 在肿瘤细胞中高表达的一种异构体,有高活性四聚体和低活性二聚体两种形式[19-20] 。 四聚体 PKM2 催化活性高,它在糖酵解中催化底物 PEP 向丙酮酸的转化并产生 ATP。 四聚体 PKM2 若是被磷酸化或乙酰化,则会向二聚体形式的转换,然后转移到细胞核中,导致癌基因转录,因此,在肿瘤细胞中更倾向于二聚体的形式存在[21-22] ,PKM2 二聚体形式与糖酵解底物亲和力较低,造成糖酵解代谢中间产物累积[23] ,这种变构调节导致肿瘤细胞可在营养有限的条件下, 协调细胞增殖所需的各种代谢途径,从而促进肿瘤细胞的生长与发展[24] 。 PKM2 除了参与了肿瘤的营养代谢环节[12] ,还参与了多种生物合成途径,促进了肿瘤细胞的增殖[13] 、转移[25-26] 、肿瘤血管的生成[28] ,抑制了肿瘤细胞的凋亡[27] ,见表 1。 因此, PKM2 有可能成为胃癌治疗靶点以及诊断标志物。表 1 PKM2 参与的肿瘤生物学活动 PKM2 参与途径 后果与 HIF-1α 共同调节糖酵解途径 为肿瘤细胞的生长提供能量 MAPK 的转录 促进胃癌细胞的增殖 PI3K/ Akt / mTOR 信号通路 促进胃癌细胞的增殖与迁移抑制 PAK2 的降解 促进肿瘤细胞的增殖、侵袭与转移抑制 ROS 的释放 抑制肿瘤细胞的凋亡介导 NF-κB/ miR-148a / 152 反馈环的破坏促进肿瘤血管的生成注:HIF- 1α,hypoxia inducible factor- 1 alpha, 缺氧诱导因子1α;MAPK,mitogen - activated protein kinase,丝裂原活化蛋白激酶; PI3K/ Akt / mTOR,phosphatidylinositol- 3-kinase ( PI3K) / protein kinase B (Akt) / the mammalian target of Rapamycin ( mTOR),磷脂酰肌醇- 3-激酶/ 蛋白激酶 B/ 雷帕霉素靶蛋;PAK2p21,p21-activated kinase 2,活化激酶 2;ROS,reactive oxygen species,活性氧类;NF-κB, nuclear factor kappa-B,核因子 κB。 2 丙酮酸激酶 M2 与胃癌相关的研究进展 2. 1 PKM2 与胃癌的诊断 早有研究表明,胃癌的预后与临床分期密切相关,中晚期胃癌 5 年生存率低于 30%,而早期胃癌 5 年生存率可高达 90% [29] 。 因此,早发现、早诊断、早治疗是改善胃癌预后,是提升 5 年生存率的关键[30] 。 目前传统的消化道肿瘤标志物包括 CEA、CA19-9、CA72-4 等,单个传统标志物在早期胃癌诊断中的敏感度及特异度十分有限,目前多采用多种肿瘤标志物联合检测以提高肿瘤标志物的诊断效能[31] 。 由于肿瘤细胞的遗传变异以及代谢途径的改变,遗传变异标志物如非编码 RNA 和肿瘤代谢标志物也成为了胃癌早期诊断的研究重点[32] 。 Yogesh K 等[33]荟萃分析指出多种恶性肿瘤包括胃癌及食管癌、胰腺癌和结直肠癌患者血浆中 PKM2 水平上升。 Zhang B 等[34]的研究中纳入 54 例胃癌患者与 20 名健康志愿者,胃癌患者血浆中 PKM2 浓度(26. 94 U/ ml) 比健康志愿者血浆中 PKM2 浓度(15. 00 U/ ml)高。 该研究中还提出, PKM2 在胃癌诊断中的敏感度为 50. 47%,甚至高于 CA72-4 的 35. 37%。 加入 PKM2 联合诊断可提高诊断标志物的敏感度,其在未来有能成为肿瘤筛查标志物的可能[35] 。 PKM2 在胃癌筛查中可作为较为敏感的肿瘤标志物,詹群姗等[35] 使用酶联免疫吸附剂测定( enzyme linked immunosorbent assay,ELISA) 法检测 55 例健康志愿者、50 例胃癌患者、45 例急慢性胃炎,以及 42 例胃良性肿瘤患者的血浆 PKM2 和 CA19-9 含量进行比较。 结果表示胃癌患者血浆 PKM2 和血清 CA19-9 含量水平明显比健康志愿者、急慢性胃炎及胃良性肿瘤患者高,其中胃癌患者 PKM2 阳性率高达 84%, 而临床常用的肿瘤标志物 CA19-9 阳性率 只 有 47%, 而 通 过 计 算 PKM2 的 敏 感 度 为 84. 0%、CA19-9 则为 84. 0%。 姚海云和刘伦琴[36] 研究纳入 70 例胃癌患者及 45 例良性胃病患者作对比,提出 PKM2 敏感度为 74. 3%,特异度为 91. 1%, 而 CA125 敏感度为 58. 6%,特异度为 73. 3%。 在钟世洪等[14]研究中,PKM2 的敏感度为 73. 33%,特异度为 91. 67%,同样高于传统的肿瘤标志物如 CEA (敏感度:53. 33%、特异度:76. 67%)、CA19-9(敏感度:50. 00%、特异度:90. 00%) 及 CA125 (敏感度: 56. 57%、特异度:73. 33%)。 上述研究还提出 PKM2 与其他肿瘤标志物联合诊断可提高检测的敏感度与特异度[35] ,对比见表 2。 上述研究证明了 PKM2 在胃癌诊断中的潜力,但因相关研究较少,PKM2 是否能成为胃癌早期筛查的肿瘤标志物还需要更多的病例研究支持。 PKM2 不仅在肿瘤患者血浆中上肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3 ·397· 调,也通过肿瘤细胞的坏死和肿瘤细胞的更新释放到周围组织中,比如结直肠癌患者的粪便中 PKM2 浓度明显升高,对结直肠癌的早期筛查有着重要的价值[32,37-39] 。 也有研究证明,肺癌患者的胸腔积液中 PKM2 浓度也明显升高,且胸腔积液 PKM2 浓度的检测对肺癌的早诊断及治疗有着重要价值[40] 。而关于胃液、唾液或呕吐物中 PKM2 水平的研究尚未见报道,在未来是否能成为诊断标志物的一种还有待进一步探究。表 2 PKM2 与传统肿瘤标志物灵敏度与特异度对比(%) 项目 敏感度 特异度 PKM2 73. 33~ 74. 3 91. 1~ 91. 68 CA125 56. 57~ 58. 6 73. 3~ 73. 33 CEA 53. 33 76. 67 CA199 50. 00 90. 00 CA125+D-D+G17+PKM2 95. 70 97. 80 CA19-9+CEA+CA125+PKM2 93. 30 96. 67 注:CEA,carcinoembryonic antigen,癌胚抗原;PKM2,pyruvatekinase,酸激酶 M2;D-D, D-Dimer,D-二聚体;G17,gastrin,胃泌素 17。随着胃癌的发展,PKM2 表达水平逐渐提高,陈光侠等[41]利用免疫组织化学技术对比了 20 例浅表性胃炎患者,32 例早期胃癌患者以及 40 例进展期胃癌患者检测 PKM2 表达情况,均值分别为 0. 05、 1. 067 和 1. 316,提示胃癌在进展期患者中 PKM2 的表达水平逐渐升高,但病例较少,差异无统计学意义。 而 40 例进展期胃癌中Ⅱ期患者 PKM2 阳性率为 45%,而Ⅲ、Ⅳ阳性率为 84%,差异有统计学意义,提示 PKM2 的表达与胃癌的分期相关。 黄哲等[42]的研究则利用免疫学方法检测了 88 例胃癌组织和胃癌癌旁组织的 PKM2 表达,并与临床资料进行分析,发现胃癌组织 PKM2 表达明显高于癌旁组织,且 PKM2 的表达与胃癌的 TNM 分期、淋巴结转移明显相关。因此,PKM2 不仅在胃癌细胞中高表达,也在胃癌患者血浆中的浓度同样升高,且分期越晚血浆浓度越高,并有研究指出 PKM2 与更低的分化程度相关。 提示 PKM2 在诊断方面敏感度与特异度方面甚至高于临床常用的一些肿瘤标志物,且与其他肿瘤标志物联合检测能明显提高检测的敏感度与特异度,虽然相关研究较少,但也证明了 PKM2 在未来能成为诊断标志物的可能。 2. 2 丙酮酸激酶 M2 与胃癌的治疗 近年来靶向治疗已成为胃癌治疗的新策略,而在肿瘤细胞能量代谢过程中关键激酶抑制剂的研发受到了更多的关注[15] 。 PKM2 在肿瘤代谢中起关键作用,且有研究提示 PKM2 在胃癌中表达上调[17] ,因此,PKM2 可能作为胃癌潜在的治疗标靶。 Li H 等[43] 研究中提到,PKM2 在胃癌组织中的高表达与胃癌患者的预后不良相关,当用 PKM2 基因敲除细胞与 PKM2 表达正常的胃癌细胞作对比时,PKM2 敲除细胞的增殖受到了明显的抑制,并且 PKM2 敲除细胞的凋亡加快,凋亡细胞数量更多。 这项研究表明若能抑制 PKM2 在胃癌细胞中的表达,则能抑制有氧糖酵解和胃癌细胞的增殖,同时还能诱导胃癌细胞的凋亡。 Kishu K 等[44] 利用紫草素作为 PKM2 抑制剂, 在细胞实验中 PKM2 的抑制明显减缓了胃癌细胞的增殖,而在动物实验中紫草素治疗组肿瘤明显减小。 Chen G 等[45] 研 究 发 现 二 甲 双 胍 通 过 抑 制 PKM2 的表达诱导胃癌细胞的凋亡。 王云等[46] 研究发现敲低 PKM2 的表达能抑制胃癌细胞中高迁移率族蛋白 B-1 ( high mobility group box1, HMGB1) 的释放,从而抑制胃癌细胞的增殖。 以上研究表明,通过不同途径抑制 PKM2 的表达不仅能抑制胃癌细胞的增殖,还能加速胃癌细胞的凋亡,见表 3, PKM2 有望在将来成为胃癌治疗的靶点。表 3 PKM2 敲除对各个通路的影响影响的通路 后果激活 AMPK 使 ATK 的磷酸化水平降低抑制胃癌细胞的增殖,促进胃癌细胞凋亡促进 BAX 的表达,激活 ROS 促进胃癌细胞的凋亡抑制糖酵解代谢 抑制胃癌细胞的增殖抑制 HMGB1 的表达 抑制肿瘤的生长、浸润与转移注:AMPK,Adenosine 5'-monophosphate (AMP) -activated protein kinase,AMP 依 赖 蛋 白 激 酶; ATK, protein kinase B, 蛋 白 激 酶 B; BAX,BCL2- associated X,兔抗人单克隆抗体;ROS, reactive oxygen species,活性氧类;HMGB1,high mobility group box 1,高迁移率族蛋白 B-1。 PKM2 与肿瘤的耐药性相关, 研究表明降低 PKM2 活性能增加细胞活性氧水平并增强细胞对顺铂药物的敏感度,PKM2 的活性降低有助于克服缺氧诱导的肿瘤细胞耐药性[47] 。 PKM2 小分子抑制剂 TLN-232 可有效降低肿瘤细胞对药物的抗性。 Wang XY 等[48]研究中发现,上调 PKM2 的表达促进了肿瘤细胞的糖酵解,并提升了肿瘤对奥沙利铂的耐药性,相反,下调其表达降低了肿瘤对奥沙利铂的耐药性。抑制 PKM2 的表达可抑制糖酵解,通过抑制胃 ·398· 肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3 癌细胞的生物合成过程,从而抑制胃癌细胞的生长,同时还能促进胃癌细胞的凋亡。 而 PKM2 本身与肿瘤的耐药性相关。 因此,PKM2 抑制剂将在未来有成为辅助胃癌治疗的药物的可能。 2. 3 丙酮酸激酶与胃癌的预后 胃癌的 TNM 分期与分化程度是影响胃癌患者预后极其重要的因素, 而 PKM2 与 胃 癌 的 TNM 分 期 相 关[16] 。 张 嘉 炜等[49] 利用免疫组织化学法检测 85 例胃癌组织中 PKM2 的表达,发现随着肿瘤分化程度的降低、浸润深度和肿瘤临床分期的增加,PKM2 的阳性率升高, 且 PKM2 的阳性表达与肿瘤直径呈正相关。 上述研究表明,随着肿瘤的发生、发展,PKM2 的表达逐渐升高。 虽然相关研究病例相对较少,随着更进一步的研究,PKM2 也许能成为新的胃癌预后标志物。 PKM2 的高表达不仅与胃癌较晚的分期相关, 还与患者的低生存期相关。 Gao YS 等[50] 研究通过对 124 例原发性胃癌患者的临床数据的收集及术后随访,计算患者的存活时间。 结果发现 PKM2 高表达组的中位生存期(约 42. 6 个月)明显短于 PKM2 低表达组的中位生存期(约 80. 7 个月)。 在 Zhu H 等[51]荟萃分析中指出,PKM2 的高表达与乳腺癌、胆囊癌以及食管癌的低总生存率相关,但由于其与胃癌相关研究较少,PKM2 与胃癌的总生存率相关性未知。上述研究表明,PKM2 与胃癌患者的 TNM 分期以及预后均有关系,通过进一步研究,在将来有能作为胃癌预后标志物。 PKM2 与胃癌的分化程度仍有争议。 3 小结 PKM2 作为胃癌细胞有氧糖酵解的关键酶,同时参与了胃癌细胞的生物合成、基因转录及血管生成等。 其在胃癌患者血浆中高表达,并通过肿瘤的活动释放到周围组织中的特点,使其在未来有能成为胃癌早期诊断标志物的可能。 在胃癌预后预测方面,随着胃癌的发生、发展和 PKM2 逐步升高,其与胃癌的 TNM 分期呈正相关,有着成为胃癌预后标志物的潜力。 在治疗方面,PKM2 的敲低不仅可抑制胃癌细胞的增殖,诱导胃癌细胞的凋亡,同时还能增加胃癌细胞对各类化疗药物的敏感度,PKM2 抑制剂有可能成为辅助胃癌治疗的药物。 综上所述,通过对 PKM2 的深入研究,在未来 PKM2 在胃癌的诊断、治疗以及预后预测中可以提供更多的理论依据、治疗靶点以及新的思路。参考文献 1 WU C LI M MENG H et al. 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Oncotarget 2017 8 1 1628-1640. 收稿日期 2022-01-21 本文编辑 张 艳 ·400· 肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3