·论著· DOI:10. 16689 / j. cnki. cn11-9349 / r. 2022. 03. 014 基于 Web of Science 对再喂养综合征的文献计量学分析 1安 然, 1罗 园, 1刘美子, 2陈文凤( 1中南大学湘雅护理学院,长沙 410008; 2中南大学湘雅医院临床护理学教研室,长沙 410013) 摘要: 目的 分析再喂养综合征领域的研究现状、热点及前沿。 方法 以 Web of Science 核心合集数据库为数据来源,检索自建库以来至 2021 年 12 月 31 日再喂养综合征的相关文献,利用 Citespace 和 VOSviewer 进行分析,对相关研究的国家、期刊、作者及关键词等进行分析。 结果 共纳入 755 篇相关文献,发文量总体上逐年增长,美国、英国、日本是该领域的重要国家。 再喂养综合征高危因素的识别、临床表现、预防性管理和治疗是目前研究热点。 研究对象主要是神经性厌食患者、危重症患者、住院患者及青少年。 其中危重症患者的死亡率、危险因素及管理是研究前沿。 结论 我国再喂养综合征领域研究仍有较大发展空间,未来应制订统一的筛查标准,开展循证探索及实践,为临床实践提供参考。关键词: 再喂养综合征;文献计量学;Citespace;知识图谱 Bibliometric analysis of researches on refeeding syndrome based on Web of Science 1 An Ran 1 Luo Yuan 1 Liu Meizi 2 Chen Wenfeng 1 Xiangya School of Nursing Central South University Changsha 410008 Hunan China 2 Teaching and Research Section of Clinical Nursing Xiangya Hospital Central South University Changsha 410013 Hunan China Abstract Objective To analyze the current status hot spots and frontiers of research in the field of re-feeding syndrome-related studies. Method The Web of Science core collection database was used as the data source to retrieve relevant literature on refeeding syndrome since its establishment until December 31 2021 and Citespace and VOSviewer were used to analyze the countries journals authors and keywords of relevant studies. Result A total of 755 relevant papers were included with an overall increase in the number of publications year by year with the United States the United Kingdom and Japan being the key countries in this field. The identification of risk factors for refeeding syndrome clinical manifestations preventive management and treatment are current research hotspots. Anorexia nervosa patients critically ill patients hospitalized patients and adolescents constitute the study population. Among them mortality risk factors and management of critically ill patients are at the forefront of research. Conclusion Research on refeeding syndrome in China still requires significant development including the development of unified screening criteria evidencebased exploration and clinical practice to serve as a reference for clinical practice. Key words Refeeding syndrome Bibliometrics Citespace Knowledge graph 通信作者:陈文凤,电子邮箱:wfc_xiangya@ csu. edu. cn 再喂养综合征(refeeding syndrome,RFS)是一种具有潜在致命威胁的营养不良并发症,通常是指长期摄食减少或营养不良,重新进食后出现的电解质消耗、液体潴留及葡萄糖代谢紊乱的一系列症状, 常在开始营养治疗的 72 h 内出现,常见以低磷血症为主的电解质紊乱和全身多系统症状,如呼吸困难、充血性心力衰竭、肺水肿、韦尼克脑病等,严重时可危及生命[1-2] 。 虽然 2020 年美国肠外肠内营养协会(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition,ASPEN) 提出了 RFS 定义及严重程度分类[1] ,但目前仍缺乏明确的定义及统一的诊断标准,导致各研究间 RFS 发生率差异较大。 一项纳入 35 篇 研 究 的 系 统 评 价 显 示 RFS 发 生 率 为 0 ~ 62% [3] 。 不同人群 RFS 的发生率也存在较大差异, 全胃肠外营养治疗的患者 RFS 发生率为 43. 3% [4] , 神经性厌食患者发生率约为 34% [5] ,重症监护室患者 RFS 发生率为 34% ~74. 2% [6-7] 。 虽然 RFS 发生率较高,但因其早期症状不明显且缺乏特异度,并且容 易 被 原 发 疾 病 所 掩 盖, 不 易 被 医 护 人 员识别[5] 。近年来国内外学者逐渐重视对 RFS 的研究,大量文献相继涌现,因此,分析 RFS 领域的研究热点及未来发展趋势尤为重要。 目前该领域代表性文献多为综述,未能详细地阐明其宏观发展趋势[8-9] 。相较于国外,国内相关研究还处于起步阶段,为了解 RFS 的发展趋势及研究热点,本研究采用文献计肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3 ·357· 量学方法,通过 Citespace 和 VOSviewer 对 RFS 相关研究进行可视化分析,概括该领域的宏观发展趋势,揭示研究现状和热点,为我国开展 RFS 的相关研究提供参考。 1 资料与方法 1. 1 检索方法 以“refeeding syndrome” “RFS”等为检索词,检索 Web of Science 核心合集数据库,检索时间为建库至 2021 年 12 月 31 日,检索相关文献 1379 篇,经筛选后纳入 755 篇文献。 1. 2 纳入与排除标准 纳入标准:与 RFS 相关的公开发表的文献,语言限定为英文。 排除标准:①会议论文、学位论文、信件及评论、专题报道、征稿通知等;②信息不完整、无法获取全文的文献。 1. 3 数据分析 选取 Citespace 和 VOSviewer 两款可视化分析工具,对纳入文献进行关键词、突现词、作者、国家和机构的合作网络图分析,网络图由节点和连线组成,其中节点代表作者、国家、关键词等被分析的元素,节点的大小反映出现的频率,线条粗细及数量代表联系的密切程度,聚类分析中节点和线条的不同颜色代表不同的聚类。 2 结果 2. 1 年度发文量分析 通过文献检索共纳入 755 篇文献,总被引频次达 12 142 次,篇均被引 16. 08 次, 相关研究最早发表于 1999 年,自 2002 年开始文章数量在缓慢上升,2015 至 2016 年间发文量陡增,达到 63 篇,此后缓慢增加,至 2020 年发文量达到 76 篇。 以年份为自变量( x),以每年发表的文献量为因变量(y)进行回归分析,结果显示 R 2 = 0. 936,说明模型对数据的拟合度较好,y = -3. 577+3. 034x,说明随着时间推移,每年发表的文献量逐渐增多,见图 1。 2. 2 国家发文量及合作分析 755 篇文献共由 69 个国家的研究者完成,参与发文量≥5 篇的有 29 个国家,美国发文量(127 篇,16. 8%)最多,与其他国家间的合作最多,发文量前 5 的国家分别是美国(127 篇,被引 2268 次)、英国(76 篇,被引 1946 次)、日本 (34 篇,被引 293 次)、澳大利亚( 34 篇,被引 550 次)、瑞士(31 篇,被引 549 次),其余大多数国家发文量及合作度均较少。 2. 3 期刊发文量分析 731 篇文献共发表于 278 种期刊上,其中,发文量≥5 篇的有 26 种,发文量前 5 的期刊分别是 Nutrition ( 27 篇,3. 6%)、Nutrition in Clinical Practice(28 篇,3. 7%)、Clinical Nutrition(25 篇,3. 3%)、 International Journal of Eating Disorders (22 篇,3. 0%)、Journal of Parenteral and Enteral Nutrition(16 篇,2. 2%)。 2. 4 高被引文献分析 高被引文献分析有助于发现研究背景及基础,理解知识结构和演变历程,具有很高的研究价值。 本文选取被引次数前 10 位的文章进行分析,这 10 篇高被引论文包括 4 篇综述,3 篇系统评价,1 篇随机对照试验,2 篇病例报道,见表 1。 其中 2 篇综述“ The importance of the refeeding syndrome” [10]和“Refeeding syndrome: what it is, and how to prevent and treat it” [11]系统总结 RFS 的定义、发生机制、临床表现、高危因素、预防及治疗,认为医务人员应重点关注 RFS 高危人群,尤其是超过 5 d 未进食的患者,建议调整营养摄入来预防 RFS。 Boateng AA 等[12] 、Stanga Z 等[13] 及 Subramanian R 和 Khardori K [14] 通过总结相关病例报道,认为补充水、电解质及微量元素等在已发生 RFS 患者身上治疗效果存在差异性,治疗有效性有待商榷,因此,在临床实践中,预防大于治疗,尽早识别高危患者并调整营养摄入是不可忽略的重要内容。 Katzman DK [15]认为 RFS 是青少年神经性厌食症常见的并发图 1 年度发文量分析 ·358· 肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3 表 1 高被引文献分析序号 标题 期刊 年份(年) 被引次数(次) 1 Refeeding syndrome: what it is, and how to prevent and treat it British Medical Journal 2008 298 2 The importance of the refeeding syndrome Nutrition 2001 271 3 Medical complications in adolescents with anorexia nervosa: a review of the literature International Journal of Eating Disorders 2005 220 4 Nutrition in clinical practice - the refeeding syndrome: illustrative cases and guidelines for prevention and treatment European Journal of Clinical Nutrition 2008 173 5 Gastroenteric tube feeding: techniques, problems and solutions World Journal of Gastroenterology 2014 169 6 Parenteral nutrition in the critically ill patient New England Journal of Medicine 2009 145 7 Refeeding syndrome: treatment considerations based on collective analysis of literature case reports Nutrition 2010 144 8 Restricted versus continued standard caloric intake during the management of refeeding syndrome in critically ill adults: a randomised, parallel-group, multicentre, singleblind controlled trial Lancet Respiratory Medicine 2015 134 9 Severe hypophosphatemia - pathophysiologic implications, clinical presentations, and treatment Medicine 2000 120 10 Thiamine supplementation in the critically ill Current Opinion In Clinical Nutrition And Metabolic Care 2011 115 症,出现的原因多由于治疗不当所导致,因此,对于这类患者的治疗应按照患者状况缓慢补充营养,并持续监测患者的心脏功能和血清电解质状况,避免状况恶化。 Blumenstein I 等[16] 认为成年患者中肠内营养比肠外营养更易出现 RFS,建议高危患者血清磷酸盐、镁、钙、钾、尿素和肌酐的浓度应在喂养前测量,并在喂养后的第 1 周每天重复测量,热量摄入一般应从每天约 1000 kcal 或 10 ~ 15 kcal / kg(估计需求量的 25% ~50%)开始,并以大约每天 20%的速度增加,直到达到目标喂养量, 在轻度至中度低镁血症的情况下 (0. 5~0. 7 mmol / L),应每隔 6 h 给予静脉补充 1 g 镁,并谨慎补液。 但由于证据缺乏, 未给出补充微量元素(如硫胺素)的最佳剂量及时机。 硫胺素缺乏是 RFS 的常见症状,Manzanares W 和 Hardy G [17] 强调应对高危人群如严重败血症、烧伤及酗酒患者早期筛查,尽早补充硫胺素,推荐 100~ 300 mg / d,若有因酗酒导致韦尼克脑病可适当加量。 Doig GS 等[18] 对重症监护病房( intensive care unit, ICU)成年患者进行了一项多中心的随机对照试验, 以 开 始 营 养 治 疗 后 72 h 内 出 现 低 磷 血 症 (<0. 65 mmol / L)作为 RFS 的诊断标准,对比常规营养治疗和限制性热量营养治疗对 RFS 患者的安全性,其研究发现限制性热量支持能够延长 ICU 出院后生存天数,提高出院后 60 d 的生存率及总生存率,提示早期进行限制性热量支持有利于改善 RFS 患者预后。 Gunst J 和 Van Den Berghe G [19] 关于危重症患者随机对照试验的系统评价也表明,早期给予足量营养治疗并不会缩短 ICU 住院时间,甚至会引发不良反应,但是对危重症患者何时进行肠外营养补充最为合适尚无统一定论。综上所述,这 10 篇高被引文献分别从 RFS 的定义、发生机制、临床表现、高危因素、预防及治疗等进行了分析,充分展示了 RFS 预防、治疗及预后的全过程,但 RFS 的预防暂无较为权威的方法,仍然需要通过症状观察和实验室检查来判断,预判仍需医护人员的经验支持,且 RFS 的治疗方法暂无高质量证据,未来可进一步开展相关干预性研究及循证实践,为临床干预提供更加切实可行的证据。 2. 5 作者合著网络分析 755 篇文章共由 3044 位作者合作完成,其中参与撰写文章仅 1 篇的作者数量为 2588 位(占 85%),发文量≥5 篇的有 21 位(占 0. 68%),发文量最高为 Stanga Zeno,发表 17 篇。 2. 6 关键词分析 2. 6. 1 关键词共现分析 关键词共现可以反映该领域的研究热点。 755 篇文献共析出具有实质意义的关键词 1446 个,其中出现频次≥5 次的有 147 个, 前 5 个高频关键词分别是“ refeeding syndrome” / 再喂养综合征(306 次)、“ hypophosphatemia” / 低磷血症(171 次)、 “ anorexia nervosa” / 神经性厌食( 158 次)、“malnutrition” / 营养不良(93 次)、“ nutrition” / 营养(67 次)。 选择频次≥15 次的关键词进一步分析,大致可以分为 3 个领域,即研究对象、研究场所、肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3 ·359· 研究领域,如表 2 所示。 RFS 研究对象主要集中在神经性厌食、肠内营养肠外营养、住院及非住院青少年、全胃肠外营养患者及儿童。 研究场所集中在医院及重症监护病房,研究领域涉及临床表现、危险因素、发生率、预防及管理措施。表 2 频次≥15 次的关键词统计表分类 关键词研究对象 神经性厌食症、肠内营养、青少年、住院青少年患者、肠外营养、全胃肠外营养、儿童研究场所 医院、重症监护病房研究领域 临床表现、危险因素、发生率、预防、管理措施 2. 6. 2 关键词突现分析 利用 Citespace 进行关键词突现分析,突现词检测那些频次变化率高和频次增长速度快的突变词( bursts),通过考察突现词的时间分布及变动趋势辨识某研究领域的研究前沿,见图 2。 本研究共检测到 9 个突现词,突现强度最大的为“ mortality”,其次有“ management” “ refeeding” “metabolism”等,持续时间较长的有“patient”“intensive care unit”“risk factor”。 结合文献分析可得出, 近年来关于患者尤其是 ICU 患者 RFS 的死亡率、 RFS 的危险因素及 RFS 的管理是研究前沿。图 2 关键词突现分析 3 讨论 3. 1 研究现状分析 1999 年至 2020 年间 RFS 相关研究总体呈现波动上升趋势,2014 年后相关研究文献呈快速增长趋势,但仍然维持在较低水平。 从研究趋势及发文量来看,目前 RFS 相关研究仍然处于初始发展阶段,预计不久后 RFS 相关研究有望迎来研究上升期。在国家及地区分布上,发文量前 10 的国家共发文 429 篇,占 56. 8%,除日本为亚洲国家外,其余国家均为北美及欧洲国家,这表明欧美发达国家在该领域研究成果较多,学术团体较为成熟。 中国发文 16 篇,位居第 16 位,研究机构主要位于经济发达地区,研究力量以大学及附属医院为主,科研力量单一,研究团体分散,缺乏多中心研究成果,建议加强国内及国际交流与合作,增加由政府或学术团体牵头组织的、基于循证证据的多中心研究,鼓励不同医疗机构间相互合作,共建研究平台,关注重要学术团体及顶尖成果,以及时捕捉学术动态和热点。在研究领域及内容方面, RFS 研究涉及领域较广,在危险因素和发生时间方面取得一定共识,但在 RFS 定义、发生率、预防措施和管理方面存在很大差异。 由于 RFS 高发病群体各具特点,且随着研究广度的不断扩大,还有一些特殊群体如恶性肿瘤[20] 、精神疾病、药物及酒精滥用、减肥手术和肠道切除术、肾衰竭或腹膜透析患者都是发生 RFS 的高危人群[1] ,但目前相关研究较少,尚不足以聚类,建议今后针对这些高危群体开展深入研究。 由于现有研究多为综述、个案报道及回顾性研究,原始研究较少且以回顾性研究为主,前瞻性研究、随机对照试验缺乏[21] 。 尽管近年来国外主要营养机构相继发 布 了 RFS 的 诊 断、 预 防 及 治 疗 的 专 家 共识[1,22-23] ,但尚未有相关权威机构出台临床实践指南或管理方案,提示医务人员在临床实践中仍应以预防为主,日后的研究应不断探索 RFS 预防及诊断技术,同时也应不断探索更为科学的管理流程和实践标准。 3. 2 研究热点分析 3. 2. 1 再喂养综合征的危险因素及高危人群 诸多因素都会引发 RFS,根据较为权威的英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Care Excellence,NICE) 指南[11, 23] ,低体质指数 (body mass index,BMI)(BMI<18. 5 kg / m 2 ),近 3 ~ 6 个月体重丢失>10%,进食减少或禁食>5 d,再喂养前血清钾、镁及磷酸盐下降,酗酒史,用药史(胰岛素治疗、化疗、抗酸剂、利尿剂)等都是发生 RFS 的危险因素。 此外,高龄、营养风险筛查 2002( nutritional risk screening 2002,NRS 2002)≥3 分,肠外肠内营养治疗的患者也是 RFS 的危险因素[22, 24] 。 南非的一项针对术后在 ICU 接受人工营养的研究显示,按照 NICE 标准仅有 1. 5%患者发生 RFS,而如果按照 ASPEN 标准则高达 12. 5%,两项标准得出的结果相差较大,主要还是因为未对 RFS 的定义及筛查标准达成一致共识。 Friedli N 等[22]基于 NICE 指南开发识别住院患者发生 RFS 的风险的计算方法, 根据结果划分为无、轻、高及极高度风险 4 个等级, 随后 Yoshida M 等[6]将其应用于 ICU 患者 RFS 识别及死亡率的分析上,经评估约有 50%以上 ICU 患者为高度或极高度风险,随着风险等级增高,30 d 内死亡风险也在增高。 ·360· 肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3 现有研究表明,神经性厌食、术后、肠外肠内营养治疗、精神心理疾病、酒精或药物滥用、营养不良、肾衰竭或腹膜透析、高龄及肿瘤患者等是发生 RFS 的高危人群[1] 。 最新版 ASPEN 共识简化了 RFS 筛查标准[1] ,根据电解质减少程度划分轻、中和重度,即患者开始营养治疗至 5 d 内磷酸盐、钾、镁任何一种或多种电解质血清水平的下降,10% ~ 20%及以下为轻度,20% ~30%为中度,超过 30%和/ 或出现器官功能下降为重度。 但该筛查标准的临床适用性、敏感度及有效性还有待观察。 3. 2. 2 再喂养综合征的临床表现 RFS 的病理生理机制尚未完全阐明,目前认为主要是机体由分解代谢状态转为合成代谢状态引发的一系列神经内分泌改变[25] ,在长期营养不足的情况下,糖原储备耗竭,机体将由糖代谢转为脂代谢,同时机体内的磷、钾、镁和维生素等被大量消耗,体内电解质、维生素贮备耗竭,在开始营养摄入后,机体会发生由脂肪代谢向糖代谢转变的急剧变化,引起胰岛素分泌释放,导致磷、镁、钾离子向细胞内转移,而此时机体缺乏生理储备来应对这种变化,因此会出现低磷、低钾、低镁血症; 合成增加消耗了大量的维生素,尤其以硫胺素更为明显[5] 。 RFS 临床症状为因电解质代谢紊乱、维生素及微量元素缺乏、体液失衡而出现的临床症状[25] 。 低磷血症常表现为肌肉无力、感觉异常、昏迷,维生素 B1 缺乏表现为韦尼克脑病、感觉异常、麻痹、疼痛、膝腱反射消失等。 因此,当患者表现疲乏无力、感觉障碍、心律失常、呼吸困难等[5] 情况时,医护人员应警惕,尽早发现,及时干预,避免恶化。 3. 2. 3 再喂养综合征的预防及管理 NICE 指南[23] 和 ASPEN 共识均指出,早期纠正电解质紊乱、循序渐进补充热量、及时足量补充硫胺素、维持水电解质平衡对预防及治疗 RFS 非常重要[1] 。 因为 RFS 通常在开始营养治疗后 72 h 内出现,医务人员应根据患者情况合理补充营养,不可操之过急,在开始口服营养补充、肠内营养、肠外营养治疗前,都应进行营养风险评估[5] ,组建一支包括医师、营养师、护士、药剂师等在内的多学科专业化团队,选择更符合患者营养状况的补充方案[21] 。根据 NICE 指南[23] ,如果被评估为高危患者,营养治疗应该从低能量开始,每日监测血钾、磷酸盐等电解质变化,明确液体的需要量并控制输液速度,给予渐进性营养治疗[26] ,及时补充电解质及微量元素,如果未进食或进食不足超过 5 d,推荐 48 h 内摄入量不超过需要量的 50%,RFS 高风险的患者最多不超过 10 kcal / ( kg·d),缓慢加量,在 4 ~ 7 d 内逐渐增至全量[23] 。 Olthof LF 等[27] 对 ICU 机械通气患者已发生 RFS 的回顾性研究显示,低热量饮食组(<50%目标量)6 个月死亡率更低,但未发生 RFS 的患者则效果不明显。 合理的热量补充应该既能减轻营养不良,又能有效避免 RFS 的发生。 一项纳入 24 项 研 究 的 系 统 评 价 表 明, 热 量 为 21 ~ 24 kcal / (kg·d)、总热量在 1355 ~ 1800 kcal 之间是较为合理的方案[28] 。 史英钦等[29] 对 86 例肿瘤晚期肠外营养患者进行分阶段、循序渐进式的营养治疗,初始阶段(2 ~ 3 d)补充所需热量的 1 / 3、第 4 ~ 5 天补充所需热量的 1 / 2,并严密监测血清电解质水平和心率等,从而有效降低 RFS 发生率。 国内一项针对重症患者 RFS 预防及管理的证据总结表明,针对有 RFS 发生风险的患者,营养治疗开始前至少 30 min 静脉注射维生素 B1 200 ~ 300 mg,营养治疗 1~3 d 每日静脉注射或口服维生素 B1200 ~ 300 mg; 营养治疗全程应按 2 倍膳食营养素参考摄入量补充多种维生素[30] 。 但目前仍未就最佳喂养方式、喂养开始时间、达到目标喂养量所需时间达成共识,未来还需进一步探索[24] 。目前 RFS 的定义、筛查、预防及治疗尚无公认的统一标准,未来应进一步完善,我国在 RFS 方面的原始研究较为匮乏,尚无针对各高危人群 RFS 的防治指南,欧美国家的指南及防治标准是否适用于我国人群尚有待考虑,如何早期正确识别并进行针对性干预有待进一步探讨。 研制针对 RFS 的敏感度及特异度较高的营养风险评估工具,开展循证探索及实践,借鉴肠内肠外营养治疗方案,在更大范围内开展相关研究,为早期识别、预防及治疗 RFS 提供更高质量、更精确的方案,以提升患者生活质量,促进早期康复。参考文献 1 DA SILVA J S V SERES D S SABINO K et al. 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