·论著· DOI:10. 16689 / j. cnki. cn11-9349 / r. 2022. 03. 017 预后营养指数在非小细胞肺癌患者预后评估中的应用研究仲扬荣,陆松华,杨长刚(南通大学附属海安医院胸外科,江苏 海安 226600) 摘要: 目的 探讨预后营养指数(PNI)预测非小细胞肺癌(NSCLC)预后的临床应用价值。 方法 回顾性收集 2017 年 1 月至 2019 年 1 月南通大学附属海安医院行手术治疗的 150 例 NSCLC 患者的临床资料与生存数据,计算每例患者的 PNI 值(外周血淋巴细胞计数×5+血清白蛋白值)。 通过受试者操作特征曲线(ROC 曲线)确定 PNI 的最佳截止点,采用 Kaplan-Meier 曲线及多因素 Cox 回归分析评估 PNI 在 NSCLC 患者中的预后意义。 结果 ROC 曲线展示术前 PNI 预测 NSCLC 患者总生存 (OS)期的最佳截止点为 42. 6,曲线下面积(AUC)值为 0. 766(95%CI = 0. 605 ~ 0. 928),敏感度为 73. 3%,特异度为 77. 8%。基于此截止点将所有患者分为高 PNI 组(≥42. 6,n = 108)与低 PNI 组(PNI<42. 6,n = 42)。 比较两组患者的一般资料及临床病理特征后,发现低 PNI( < 42. 6) 与高龄(P = 0. 011)、美国东部肿瘤协作组(ECOG) 评分(P = 0. 041) 及肿瘤 T 分期 (P< 0. 001)显著相关。 Kaplan-Meier 曲线表明 PNI<42. 6 与 PNI≥42. 6 组患者的 3 年 OS 率分别为 65. 5%与 96. 3%,差异有统计学意义 (χ 2 = 21. 922,P<0. 001),术前低 PNI 提示 NSCLC 患者预后不佳。 多因素 Cox 回归分析进一步证实 ECOG 评分(HR = 4. 192,95%CI = 1. 136~ 15. 465,P= 0. 031)、T 分期(HR = 6. 832,95%CI = 2. 014 ~ 23. 178,P = 0. 002)、淋巴结转移(HR = 2. 836, 95%CI = 1. 001~ 8. 038,P= 0. 048)与术前低 PNI(HR= 5. 069,95%CI = 1. 330 ~ 19. 317,P = 0. 017)是影响 NSCLC 患者预后的独立风险因素。 结论 术前 PNI 或许可以作为一项评估 NSCLC 患者预后的可靠指标,具有一定的临床应用价值。关键词: 非小细胞肺癌;预后营养指数;预后指标;生存 Application of prognostic nutritional index in the prognostic evaluation of patients with non-small cell lung cancer Zhong Yangrong Lu Songhua Yang Changgang Department of Thoracic Surgery Haian Hospital Nantong University Hai'an 226600 Jiangsu China Abstract Objective To investigate the clinical value of prognostic nutritional index PNI for predicting the survival outcome of non-small cell lung cancer NSCLC patients. Method The clinicopathological information and survival data of 150 NSCLC patients who underwent surgical resection in Haian Hospital from January 2017 to January 2019 were retrospectively collected and the PNI value calculated as peripheral blood lymphocyte count× 5+ serum albumin level. Receiver operator characteristic ROC curve was used to determine the optimal cut-off value of PNI. Kaplan-Meier curves were plotted and multivariate Cox regression analysis were conducted to determine the prognostic significance of PNI for NSCLC patients. Result ROC curve showed that the optimal cut-off value of preoperative PNI for predicting overall survival OS of NSCLC patients was 42. 6 and the area under curve AUC value sensitivity and specificity was 0. 766 95%CI = 0. 605-0. 928 73. 3% and 77. 8% respectively. Based on the threshold of preoperative PNI all patients were divided into high PNI ≥42. 6 n = 108 and low PNI group PNI<42. 6 n = 42 . By comparing the general information and clinicopathological features between the two groups we found that preoperative low PNI <42. 6 was significantly correlated with advanced age P= 0. 011 ECOG performance status P= 0. 041 and T stage P<0. 001 . Kaplan-Meier curves indicated that the 3-year overall survival OS of patients with PNI< 42. 6 and PNI≥42. 6 were 65. 5% and 96. 3% respectively χ 2 = 21. 922 P< 0. 001 . The preoperative low PNI was a predictor of poor OS in NSCLC patients. Furthermore the results of the multivariate Cox regression analysis demonstrated that ECOG performance status HR = 4. 192 95% CI = 1. 136- 15. 465 P = 0. 031 T stage HR = 6. 832 95%CI = 2. 014-23. 178 P= 0. 002 lymph node metastasis HR= 2. 836 95%CI = 1. 001-8. 038 P= 0. 048 and preoperative PNI HR= 5. 069 95%CI = 1. 330-19. 317 P = 0. 017 were independent prognostic factors for NSCLC patients. Conclusion Preoperative PNI might be used as a reliable predictor of OS in NSCLC patients with a significant clinical value. Key words Non-small cell lung cancer Prognostic nutritional index Prognostic marker Survival 基金项目:江苏省卫生计生委 2018 年度医学科研课题(H201883) 通信作者:仲扬荣,电子邮箱:szm4567nt@ 163. com ·380· 肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3 根据最新的全球癌症统计数据,肺癌仍是世界范围内发病率与死亡率居于首位的 恶性肿瘤之一[1-2] , 其中非小细胞肺癌 ( non - small cell lung cancer,NSCLC)占所有肺癌总病例的 80% ~ 85%,是肺癌最常见的组织学亚型。 目前,根治性手术切除已被确立为早期 NSCLC 患者的首选治疗方式。 然而,约 1 / 5 的 NSCLC 患者在最初确诊时已发展为疾病晚期,失去了根治性切除的机会。 对于这些患者而言,其总体预后依然很差[3-4] 。 因此,准确的预后评估对于筛选术后高危人群,制订个体化治疗具有重大的临床意义。尽管 TNM 分期是目前评估肺癌患者临床预后的主要工具,但其依然无法很好地满足当前个体化治疗的需要[5] 。 近年来,越来越多的研究表明一些综合反映全身免疫炎症与营养状态的血液学指标, 如中性粒细胞/ 淋巴细胞比值 (neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、血小板/ 淋巴细胞比值 ( platelet to lymphocyte ratio,PLR) 及预后营养指数( prognostic nutritional index,PNI)等,可以被用来预测肿瘤患者的预后[6-9] 。 作为较早提出的一项免疫-营养学参数,已有多项研究证实术前 PNI 可用以量化评估肿瘤患者的营养免疫状态及手术风险,预测胃癌、食管癌、乳腺癌等实体肿瘤患者的术后生存[10-12] 。 然而,PNI 是否可以作为 NSCLC 患者预后预测的一项指标尚无一致结论。 本研究回顾性分析了于南通大学附属海安医院接受手术治疗的 NSCLC 患者的临床病理特征与生存数据,旨在探讨 PNI 在评估 NSCLC 患者预后中的临床预测价值。 1 资料与方法 1. 1 一般资料 选取 2017 年 1 月至 2019 年 1 月南通大学附属海安医院行手术治疗的 NSCLC 患者 150 例。 其 中, 男 性 78 例 ( 52. 0%), 女 性 72 例 (48. 0%),平均年龄(65. 1±10. 4)岁;51. 3%患者(n = 77)有吸烟史;肺腺癌 101 例(67. 3%),肺鳞癌 49 例 (32. 7%);根据美国癌症联合会制定的第 8 版 TNM 分期,全组患者包括Ⅰ期 54 例(36. 0%),Ⅱ期 48 例 (32. 0%),Ⅲ期 48 例(32. 0%)。 纳入标准:①所有患者均为首次确诊并接受根治性手术切除,术后组织病理学证实为原发性 NSCLC;②术前影像学证实无骨、脑、肝等远处转移;③术前未行新辅助放、化疗或 PD-1 免疫治疗。 排除标准:①合并其他系统恶性肿瘤或血液系统疾病或严重肝、肾功能不全者;②随访时间不足 1 个月或临床资料不完整者。所有患者均于入院 48 h 内进行外周静脉血采集,收集并记录患者术前血清白蛋白水平( g / L) 与外周血淋巴细胞计数(×10 9 / L);术前 PNI 计算为外周血淋巴细胞计数( × 10 9 / L) × 5 + 血清白蛋白值 (g / L) [13] 。 本研究符合医学伦理学要求,研究的实施已通过南通大学附属海安医院伦理审查委员会的审 核 ( 批 件 号: HARY - 2017A03) 及 患 者 知 情同意。 1. 2 随访 所有患者于术后定期至南通大学附属海安医院门诊复查,同时通过查阅病例及电话随访了解患者的术后生存状态。 本研究的观察终点为总生存 (overall survival,OS)期,其定义为自手术之日起至术后任何原因导致患者死亡的时间。 全组患者随访率为 100%,中位随访时间为 28 个月(范围:1~49 个月)。 1. 3 统计学方法 采用 SPSS 21. 0 软件对数据进行处理与分析,服从正态分布的连续性变量以( x??±s) 表示,组间差异比较采用 t 检验;如变量不符合正态分布的计量资料以 M(P25 ,P75 ) 表示,组间比较采用 MannWhitney U 检验。 通过受试者工作操作特征曲线(receiver operation characteristics curve, ROC 曲线)确定 PNI 预测 NSCLC 患者预后的最佳截止点, 预测效能以曲线下面积(area under curve, AUC)表示。 PNI 与 NSCLC 患者临床病理特征分布的关系采用 χ 2 检验或 Fisher 确切概率法进行评估;通过 Kaplan-Meier 曲线评估 PNI 与 NSCLC 患者 OS 期的关系,Log-rank 检验用于比较组间生存差异。 此外, 通过单、多因素 Cox 回归分析(LR 向前法)进一步确定 PNI 在 NSCLC 患者预后中的意义。 所有假设检验均为双侧,P<0. 05 为差异有统计学意义。 2 结果 2. 1 PNI 与 NSCLC 患者临床病理特征的关系 150 例患者术前血清白蛋白水平为(35. 4±5. 5) g / L,术前平均外周血淋巴细胞计数(2. 02±0. 71) ×10 9 / L, 术前 PNI 中位值为 45. 5(范围:27. 2 ~ 59. 8)。 ROC 曲线展示术前 PNI 预测 NSCLC 患者总体 OS 的最佳截止点为 42. 6,AUC 值为 0. 766 (95%CI = 0. 605~ 0. 928),敏感度为 73. 3%,特异度为 77. 8%,见图 1。根据确定的最佳截止点将 150 例 NSCLC 患者分为 高 PNI 组 ( ≥ 42. 6, n = 108 ) 与 低 PNI 组 (<42. 6,n = 42)。 两组患者的一般资料及临床病理特征比较发现,低 PNI( <42. 6)与高龄(P = 0. 011)、 ECOG 评分(P = 0. 041)及肿瘤 T 分期,差异有统计学意义(P<0. 001),而与性别、体质指数、组织学类型等因素,差异无统计学意义(P>0. 05),见表 1。肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3 ·381· 图 1 术前 PNI 预测 NSCLC 患者总生存期的 ROC 曲线注:PNI,prognostic nutritional index,预后营养指数;NSCLC,nonsmall cell lung cancer,非小细胞肺癌;ROC 曲线,receiver operation characteristics curve,受试者操作特征曲线。表 1 比较高 PNI 组与低 PNI 组患者的一般资料及临床病理特征比较[例(%)] 因素高 PNI 组 (n = 108) 低 PNI 组 (n = 42) χ 2 值 P 值年龄 6. 481 0. 011 ≤65 岁 61 (56. 5) 14 (33. 3) >65 岁 47 (43. 5) 28 (66. 7) 性别 0. 003 0. 954 女 52 (48. 1) 20 (47. 6) 男 56 (51. 9) 22 (52. 4) 吸烟史 0. 788 0. 375 无 55 (50. 9) 18 (42. 9) 有 53 (49. 1) 24 (57. 1) 体质指数 0. 235 0. 628 >18. 5 kg / m 2 98 (90. 7) 37 (88. 1) ≤18. 5 kg / m 2 10 (9. 3) 5 (11. 9) ECOG 评分 4. 167 0. 041 0 分 56 (51. 9) 14 (33. 3) 1 分 52 (48. 1) 28 (66. 7) 组织学类型 0. 445 0. 505 腺癌 71 (65. 7) 30 (71. 4) 鳞癌 37 (34. 3) 12 (28. 6) T 分期 29. 020 <0. 001 T1 期 39 (36. 1) 4 (9. 5) T2 期 48 (44. 4) 11 (26. 2) T3 期 21 (19. 4) 27 (64. 7) 淋巴结转移 0. 309 0. 579 无 77 (65. 7) 28 (66. 7) 有 31 (34. 3) 14 (33. 3) TNM 分期 1. 798 0. 180 Ⅰ~Ⅱ期 70 (64. 8) 32 (76. 2) Ⅲ期 38 (35. 2) 10 (23. 8) 注:PNI,prognostic nutritional index,预后营养指数;ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group,美国东部肿瘤协作组。 2. 2 PNI 在评估 NSCLC 患者总生存中的预测价值随访期内 15 例患者死亡,全组患者 3 年 OS 率为 87. 0%。 如图 2 所示,Kaplan-Meier 曲线展示 PNI< 42. 6 与 PNI ≥42. 6 组患者的 3 年 OS 率分别为 65. 5%与 96. 3%,差异有统计学意义 ( χ 2 = 21. 922, P<0. 001)。图 2 高 PNI 组与低 PNI 组患者的生存曲线注:PNI,prognostic nutritional index,预后营养指数。单因素 Cox 生存分析表明吸烟史(P = 0. 013)、 ECOG 评分(P = 0. 038)、T 分期(P<0. 001)、淋巴结转移(P = 0. 022) 及术前 PNI(P<0. 001) 与 NSCLC 患者 OS 期有显著相关性。 将以上具有统计学意义的变量进一步纳入多因素 Cox 回归分析中,结果表明, ECOG 评 分 ( HR = 4. 192, 95%CI = 1. 136 ~ 15. 465,P = 0. 031)、 T 分期( HR = 6. 832,95% CI = 2. 014 ~ 23. 178, P = 0. 002 )、 淋 巴 结 转 移 ( OR = 2. 836,95% CI = 1. 001 ~ 8. 038,P = 0. 048) 与术前 PNI(HR = 5. 069,95%CI = 1. 330~19. 317,P = 0. 017) 是 NSCLC 患者预后的独立影响因素,见表 2。 3 讨论人体对恶性肿瘤细胞的免疫反应主要依赖于淋巴细胞,淋巴细胞可以通过调控自身细胞免疫反应,抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移,在肿瘤细胞的防御中发挥重要作用[14-15] 。 因此,外周血淋巴细胞数量的减低可能导致机体抗肿瘤免疫反应受限, 从而促进肿瘤的进展与转移。 另外,术前营养不良或营 养 状 态 差 同 样 影 响 着 机 体 的 免 疫 应 答 反应[16-17] 。 作为目前评价机体营养状态的常用指标, ·382· 肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3 表 2 影响 NSCLC 患者预后的单、多因素 Cox 分析因素单因素分析 HR 及 95%CI P 值多因素分析 HR 及 95%CI P 值年龄 ≤65 岁 1 >65 岁 2. 233 (0. 762~ 6. 539) 0. 143 性别女 1 男 1. 600 (0. 569~ 4. 498) 0. 373 吸烟史无 1 1 有 6. 629 (1. 495~ 29. 383) 0. 013 1. 730 (0. 332~ 9. 006) 0. 233 体质指数 >18. 5 kg / m 2 1 ≤18. 5 kg / m 2 0. 516 (0. 068~ 3. 941) 0. 524 ECOG 评分 0 分 1 1 1 分 3. 829 (1. 080~ 13. 577) 0. 038 4. 192 (1. 136~ 15. 465) 0. 031 组织学类型腺癌 1 鳞癌 2. 209 (0. 795~ 6. 138) 0. 128 T 分期 T1 ~ T2 期 1 1 T3 期 8. 932 (2. 839~ 28. 105) <0. 001 6. 832 (2. 014~ 23. 178) 0. 002 淋巴结转移无 1 1 有 3. 345 (1. 189~ 9. 407) 0. 022 2. 836 (1. 001~ 8. 038) 0. 048 PNI ≥42. 6 1 1 <42. 6 11. 026 (3. 111~ 39. 078) <0. 001 5. 069 (1. 330~ 19. 317) 0. 017 注:NSCLC,non small cell lung cancer,非小细胞肺癌;ECOG,Eastern Cooperative Oncology Group,美国东部肿瘤协作组;PNI,prognostic nutritional index,预后营养指数。血清白蛋白水平亦被报道与恶性肿瘤患者不良预后密切相关[19-21] 。 近年来,研究人员一直在尝试从免疫营养角度出发,发掘新的预后预测指标。 PNI 的概念最早由 Onodera T 等[22]提出,基于术前血清白蛋白与外周血淋巴细胞计数两项参数,PNI 综合反映了患者的免疫营养状态。 本研究发现术前低 PNI 水平(< 42. 6)与高龄、ECOG 评分及肿瘤 T 分期显著相关,揭示了 PNI 与自身免疫营养及肿瘤消耗的关系。目前,已有多项国内外研究表明 PNI 可用于预测肺癌[23 、胃癌[24] 、食管癌[25] 、结直肠癌[26] 等多种恶性肿瘤患者的预后结局。 Shoji F 等[27] 研究了治疗前 PNI 与 NSCLC 患者 PD-1 免疫治疗反应性及预后的关系,结果表明低 PNI 者(≤45. 5)在治疗客观缓解率及疾病控制率方面均明显低于高 PNI 者 (> 45. 5),提示低 PNI 的 NSCLC 患者预后不佳。 Ozdemir Y 等[28]回顾性分析了 358 例同时接受铂类药物化疗与放疗的Ⅲb 期 NSCLC 患者的生存数据, 结果展示 PNI 是预测 NSCLC 患者总生存期结局的独立预后指标,以 PNI≤40. 5 作为截止点界值,能够准确地将不同患者进行预后分层。 本文集中探讨了术前 PNI 在接受手术治疗的 NSCLC 患者中的预后价值。 与之前的研究发现类似,本研究结果亦表明术前低 PNI 水平( <42. 6)与患者更短的 OS 期显著相关。 尽管关于 PNI 的最佳截止点尚没有一致的标准,但这些结果进一步支持 PNI 可以作为 NSCLC 患者预后评估中一项有价值的预测指标。对于进展期 NSCLC 患者而言,目前的术后辅助治疗方式包括化疗、放疗、分子靶向及免疫治疗等。 既往研究表明,NSCLC 患者能够从术后综合治疗中获益[29-31] 。 因此,通过 PNI 筛选高危患者,并进一步协助临床医师制订个体化治疗策略,对改善 NSCLC 患者的总体预后具有重大意义。总之, 本文结果表明术前 PNI 与患者高龄、 ECOG 评分、T 分期及不良预后显著相关,其或许可以作为一项评估 NSCLC 患者预后的可靠指标。 然而,本研究在研究设计、样本量及随访时间等方面肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3 ·383· 仍存在一定局限性,期待更多高质量的研究对目前的结论加以验证。参考文献 1 SUNG H FERLAY J SIEGEL R L et al. 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ESMO Open 2021 7 1 100334. 收稿日期 2021-10-09 本文编辑 张 艳 ·384· 肿瘤代谢与营养电子杂志 2022 年 6 月 9 日第 9 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2022, Vol. 9, No. 3